“Darreichungsformen müssen sensibel und individuell gewählt werden”

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Interview mit Apotheker Alexander Daske (Teil 2)

In der Cannabistherapie stehen sich Oraltherapie und inhalative Therapie per Vaporisator gegenüber. Beide Darreichungsformen haben unterschiedliche Einsatzgebiete und beide ihre Berechtigung – je nach Symptomatik, Patientenstatus und Therapieziel. Alexander Daske, Cannabisexperte und Apotheker in der Collini Apotheke in Mannheim, spricht über diese wie auch über spannende, innovative Darreichungsformen von Cannabisarzneimitteln. In diesem zweiten Teil unseres Interviews reden wir auch darüber, welche Schwierigkeiten bei klinischen Studien im Cannabisbereich bestehen und wie Ärzt*innen das Terpenprofil von Cannabisblüten in die Behandlung einbinden können.

Kalapa: In der Cannabistherapie stehen unterschiedliche Darreichungsformen zur Auswahl. Der Verordner oder die Verordnerin kann entscheiden, welche Einnahmeform am besten geeignet ist. Was sind Ihre Erfahrungen?

Alexander Daske: Wir haben in Deutschland zwei primär angewandte Darreichungsformen: die Oraltherapie mit Cannabisextrakten und die inhalative Therapie per Vaporisator mit Cannabisblüten und inzwischen auch mit Cannabiskonzentraten. Diese zwei Anwendungsformen sind sehr unterschiedlich in ihrer Pharmakokinetik. Die Inhalation umgeht den Gastrointestinaltrakt, also den First-Pass-Effekte. Wir haben von Anfang an eine bessere Bioverfügbarkeit und demnach auch eine höhere Verfügbarkeit von THC im Blutplasma und einen ganz anderen Wirkeffekt als mit einem oral dargereichten Extrakt.

Bei der oralen Anwendung ist wichtig, dass wir eine Depotwirkung haben. Also einen retard einsetzenden Effekt, der über 6 bis 8 Stunden anhält. Dieser geht mit einer erhöhten Metabolisierung in der Leber einher. Demnach müssen wir abschätzen, bei welchen Patientengruppen diese Darreichungsform in Betracht gezogen werden kann.

Kalapa: Sie beschäftigen sich in der Collini Apotheke auch intensiv mit neuen Darreichungsformen.

Alexander Daske: Die Entwicklung neuer Darreichungsformen ist ein ganz spannendes Thema. Ich arbeite in der Apotheke intensiv an innovativen Darreichungsformen wie der mucosalen oder intranasalen Therapie – also der Aufnahme über die Schleimhaut bzw. die Nase. Bei bestimmten Symptomen ist der Einsatz von Suppositorien (Zäpfchen) interessant, die rektal oder vaginal verabreicht werden. Außerdem arbeite ich auch gerade an der Entwicklung einer etwas schneller einsetzenden Wirkform – schneller als bei den oralen Extrakten –, die aber nicht so hohe Plasmakonzentrationen generieren kann wie eine Inhalation und demnach auch vom Nutzen-Risiko-Verhältnis für den Patienten sinnvoller sein kann.

“Oraltherapie und inhalative Therapie haben unterschiedliche Einsatzgebiete”

Kalapa: Wo setzen Sie die unterschiedlichen Anwendungsformen ein?

Alexander Daske: Aktuell arbeiten wir noch vorrangig mit der Oraltherapie und der inhalativen Therapie. Und da haben wir auch ganz klar zwei unterschiedliche Einsatzgebiete. Ein zentraler Bereich sind hier die chronischen Krankheitsbilder, bei denen keine akut einsetzenden Schmerzattacken vorliegen. Da bietet sich eine Oraltherapie an, das heißt eine Depot-Arzneiform, die auch ein günstigeres Nutzen-Risiko-Profil hat. Bei einem Extrakt haben wir eine bessere Dosis-Wirkungs-Kontrolle im Vergleich zur Inhalation. Und wir haben auch ein günstigeres Wirkungs-Nebenwirkungs-Verhältnis. Denn bei sehr hohen THC-Plasmakonzentrationen besteht immer die Gefahr der kognitiven Einschränkungen. THC ist eine stark psychoaktive Substanz und wenn sie zu schnell und in zu hoher Konzentration im Blutplasma anflutet, haben wir demnach auch ein höheres Risiko der Entwicklung von Nebenwirkungen beim Patienten.

Daher muss man ganz sensibel und individuell schauen: Welchen Status hat der Patient, ist er Cannabis-naiv oder Cannabis-erfahren? Welche Symptomatik behandle ich und wie setze ich das Behandlungsziel? Will ich chronische Schmerzen ruhigstellen? Dann setze ich auf ein Depotextrakt. Oder will ich Clusterkopfschmerzen, akute Migräne oder eine Schmerzattacke therapieren? Dann setze ich auf eine Darreichungsform, die direkt anflutet und somit dem Patienten auch direkt einen therapeutischen Effekt beschert. Da muss man ganz nach Symptomatik selektierten, welche Darreichungsform relevant ist.

Kalapa: Und was empfehlen Sie bei Palliativpatienten?

Alexander Daske: Wenn wir uns den SAPV-Bereich ansehen, sieht es noch mal anders aus. Hier wird immer die Kombinationstherapie empfohlen und das befürworte ich auch. Was bedeutet das? Der Patient erhält eine Kombination aus einem oralen Extrakt für eine dauerhafte Schmerzlinderung und bei akuten neuropathischen oder akuten nozizeptiven Schmerzattacken ist dann eine Inhalation in Erwägung zu ziehen. Wichtig ist für mich auch zu betonen, wenn wir vom palliativen Bereich sprechen, dass es irrelevant ist, ob der Patient am Ende seines Lebens noch ein erhöhtes Abhängigkeitspotenzial aufweist. Wir wollen in der Palliativmedizin mehr Lebensqualität als Outcome erreichen, dass der Patient weniger Schmerzen wahrnimmt und mit den Schmerzen besser umgehen kann.

“Bei klinischen Studien im Cannabinoid-Bereich gibt es spezielle Schwierigkeiten”

Kalapa: Ärzt*innen wünschen sich meist Fertigarzneimittel. Im Bereich Cannabis ist die Auswahl hier nicht groß. Wie stehen Sie zu diesem Thema und wie sehen Sie die Zukunft für cannabisbasierte Fertigarzneimittel?

Alexander Daske: Wir haben mittlerweile einige klinische Studien laufen von Herstellern, die Fertigarzneimittel im Cannabinoid-Bereich auf den Markt bringen wollen. Hier gibt es aber auch spezielle Schwierigkeiten: Wir haben bei den Cannabinoiden eine hochindividuelle Therapie und ein Naturprodukt. Wir haben keine exakten Konzentrationen an dem psychoaktiven Hauptwirkstoff THC in den Cannabisblüten, wie bei einem Fertigarzneimittel. Cannabisextrakte können aufgrund des Polywirkstoffsystems ebenfalls Schwankungen unterliegen, dennoch ist hier die Cannabinoid-Konzentration besser reproduzierbar, da der Extrakt auf eine feste THC- Konzentration eingestellt wird. Es gibt immer individuelle Schwankungen.

Wenn wir uns Studienanforderungen ansehen, besteht direkt zu Beginn das Problem der Verblindung. Eine doppelblinde, randomisierte Studie mit einer Cannabisinhalation mit dem Hauptwirkstoff THC durchzuführen, ist quasi unmöglich, da hier direkt eine Entblindung stattfindet. Wir arbeiten mit einer psychoaktiven Wirksubstanz, die in hohen Plasmakonzentrationen einen gewissen kognitiven Einschränkungsgrad aufweist, und demnach ist der ganze Ablauf einer Studie schon relativ schwierig.

Außerdem müssen wir im Cannabisbereich beachten, dass wir ein körpereigenes, gut funktionierendes Cannabinoidsystem haben. Wir wissen aus anderen Ländern, dass wir Endocannabinoide messen können und so den ECS-Tonus bestimmen können. Diese Diagnostik ist aber in Deutschland noch nicht anerkannt und noch nicht etabliert. Und demnach wissen wir gar nicht, wie unser Körper im Zuge einer Cannabistherapie reagiert.

Ein weiteres Problem bei der Durchführung einer placebokontrollierten, randomisierten Studie liegt im Vorhandensein eines körpereigenen Grundtonus-Effekts. Da jeder Mensch einen individuellen ECS- Tonus aufweist und dieser unterschiedlich stark ausgeprägt ist, besitzt jeder Patient unterschiedliche Grundvoraussetzungen. Das heißt, Patienten weisen interindividuelle Unterschiede in ihrer Aktivierung des körpereigenen Endocannabinoidsystems auf und somit gibt es auch immer gewisse interindividuelle Unterschiede in den Effekten. Denn wir reagieren unterschiedlich auf das Arzneimittel durch den körpereigenen Tonus der Endocannabinoide, die dann durch exogene Phytocannabinoide stimuliert werden. Somit kommen wir nur ganz schwierig zu einheitlichen Ergebnissen, die für eine klinische Studie relevant sind. Das ist aktuell noch ein Problem. Dennoch gibt es mehr und mehr Firmen, die im Bereich der Fertigarzneimittelstudien investieren.

“Wenn wir eine Blüte substituieren, müssen wir das Gesamtprofil, Verträglichkeit und Symptomatik betrachten”

Kalapa: Schauen wir uns die Versorgung von Cannabispatient*innen mit Blüten an. Es kommt immer wieder zu der Situation, dass eine Blütensorte nicht lieferfähig ist. Was ist zu beachten, wenn Cannabisblüten substituiert werden müssen?

Alexander Daske: Der Markt in Deutschland ist immer unübersichtlicher geworden. Wir hatten 2017 drei bis fünf Cannabisblütensorten auf dem Markt, inzwischen haben wir 170 – und es werden von Woche zu Woche mehr. Das bedeutet, dass es auch immer komplizierter für den Arzt wird, eine gezielte Versorgung zu gewährleisten. In der Pharmazie und der Medizin ist die durchgehende Patientenversorgung ein ganz zentrales Thema, auch im Zuge eines gezielten Managementprozesses. Anders ist die medizinische Therapie, die auf einer Dosisstabilität mit einem konstanten Produkt beruht, nicht möglich. Das macht der große Markt der vorliegenden Cannabisblüten und Cannabisextrakte aber immer schwieriger, weil es für den Arzt komplizierter wird, gezielt ein Präparat für eine bestimmte Symptomatik auszusuchen. Oder falls dieses Präparat nicht zur Verfügung steht, eine gezielte Alternative zu finden.

Hier sehe ich als Lösung eigentlich nur, dass erfahrende Akteure Schulungen oder einen Leitfaden entwickeln, wie wir eine gezielte Substitution von Cannabisblüten durchführen. Dabei gibt es verschiedene Aspekte, die wir den Ärzten empfehlen. Im Vordergrund stehen dabei die beiden Hauptcannabinoide THC und CBD, dazu gehört aber auch die gesamte Terpenmatrix. Bei den Terpenen kommt es nicht nur auf die drei ersten Hauptterpene an, sondern auf die genaue prozentuale Verteilung, die im Labor bestimmt worden ist.

Nur so können wir eine effektive Substitution einer gut eingestellten Blüte beim Patienten vornehmen, um auch die Patientensicherheit im Zuge des Therapiemanagements sicherzustellen. Wir können also nicht eine Substitution nur nach dem Anteil an THC zulassen, wir müssen hier das Gesamtprofil betrachten, den prozentualen Anteil der einzelnen Inhaltsstoffe und natürlich auch die bisherige Verträglichkeit und den Patienten mit seiner jeweiligen Symptomatik. Aus diesen vielen verschiedenen Aspekten können wir dann eine Substitution der Blüten oder Extrakte durchführen. Dafür bedarf es spezieller Leitfäden, die wir den Ärzten im Zuge der Therapie mit auf den Weg geben.

“In der Cannabistherapie spielt die Psyche eine ganz entscheidende Rolle”

Kalapa: Welche Bedeutung haben Terpene aktuell in der Cannabistherapie und was erwarten Sie hier für eine Entwicklung in der Zukunft?

Alexander Daske: Das Gesamtprofil der sekundären Pflanzeninhaltsstoffe und damit vor allem der Terpene ist aktuell ein spezielles und heikles Gebiet und wird es auch in Zukunft bleiben. Wenn ich mich mit Ärzten unterhalte, ist es oftmals so, dass Terpene eher irrelevant sind und nur der psychoaktive Wirkstoff THC betrachtet wird. Es ist auch richtig, THC als Dosisgrundlage zu setzen. Trotzdem muss man sagen, dass wir gerade im inhalativen Bereich, also in der Therapie mit Cannabisblüten, die vollständige Ausprägung des Gesamtprofils mehrerer hundert Inhaltsstoffe mitbetrachten.

Wir können heute noch nicht mit evidenten Daten belegen, wie einzelne Terpene wirken. Wir haben keinerlei Grundlage zu sagen, Myrcen wirkt analgetisch oder Caryophyllene wirkt entzündungshemmend. Da gibt es präklinische Ansätze, ganz klar, wir haben aber noch keine evidente Datenlage. Trotzdem sehen wir natürlich das Bild aus der Praxis. Und das gibt uns speziell im Bereich der Cannabisblütentherapie zu bedenken, nicht nur den Fokus auf THC zu legen, sondern ebenfalls ein Augenmerk auf das Terpenprofil zu legen. Wir sehen es jeden Tag: Bei Patienten, die auf eine THC-dominate Cannabisblüte eingestellt sind, können wir diese nicht einfach mit einer anderen gleich starken THC-dominaten Blüte austauschen. Da spielen wahrscheinlich auch placebokontrollierte Effekte eine wichtige Rolle.

In der Cannabistherapie – aber auch generell in der Schmerztherapie – spielt die Psyche eine ganz entscheidende Rolle. Und wenn wir beim Patienten einen positiven Effekt in der Therapie sehen, dann haben wir demnach auch einen positiven placebokontrollierten Nutzen, bezogen auf das Behandlungsziel. Wenn der Patient Bedenken äußert, ist es dagegen ein Nocebo Effekt. Und das sehe ich auch im Bereich der Cannabisblütentherapie mit der Terpendebatte.

Das Terpenprofil spielt also in der Praxis eine wichtige Rolle, aber nicht unbedingt im Hinblick auf Symptomatik und Behandlungsziel, sondern vor allem bei der Auswahl des richtigen Applikationszeitpunktes. Da sind Sorten mit viel Myrcen eher für den Abend geeignet, als dämpfendes Terpen. Sorten, die aktivierende Terpene wie Limonen oder Pinen enthalten, haben dadurch einen konzentrationsfördernden und stimmungsaufhellenden Effekt.

Diese Effekte haben wir vor allem bei Cannabisblüten, weniger bei Extrakten und weniger bei Fertigarzneimittel. Und das liegt auch daran, dass bei der Extraktion sehr viele Terpene verloren gehen, vor allem Monoterpene, die in den Blüten vorherrschend sind, wie Limonen, Myrcen, Pinien, Linalool. Diese Terpene sind in den Extrakten nicht mehr vorhanden und demnach ist hier auch ein geringer Effekt im Bereich der Wirkungs- und Nebenwirkungskontrolle von Terpenen zu erkennen. Im Blütenbereich sollte hierauf meiner Meinung nach der Fokus gelegt werden, trotz der geringen Evidenz.

Alexander Daske ist Apotheker in der Collini Apotheke in Mannheim, einer Apotheke mit Schwerpunkt in der Schmerztherapie und cannabisbasierten Medizin. Er besitzt jahrelange Erfahrung im Bereich der Schmerztherapie, SAPV-Therapie und MS-Therapie. Alexander Daske ist Leiter der Schmerzabteilung und als Berater und Referent im Cannabis-Bereich tätig sowie für Verbände wie den VCA.

About Gesa Riedewald

Gesa Riedewald is the managing director of Kalapa Germany. She has been working as a medical writer on the topic of pharmaceutical cannabis since 2017 and has years of experience in the healthcare sector.

Gesa Riedewald ist die Geschäftsführerin von Kalapa Deutschland. Sie ist bereits seit 2017 als medical writer für das Thema Cannabis als Medizin tätig und besitzt jahrelange Erfahrung im Bereich Healthcare.