Tetrahydrocannabinol

Das medizinisch am besten erforschte Cannabinoid

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Tetrahydrocannabinol (THC)

Tetrahydrocannabinol (THC), genauer gesagt das Isomer (–)-Δ9-trans-Tetrahydrocannabinol, ist neben CBD das wichtigste Phytocannabinoid der Cannabispflanze. Historische Quellen belegen, dass die Menschheit Cannabis bereits seit über 5.000 Jahren für medizinische, spirituelle und Freizeitzwecke verwendet.

Erstmals wurde THC im Jahr 1964 vom israelischen Chemiker Ralphael Mechoulam isoliert. Ein Jahr später gelang demselben Forscherteam die Synthese von THC [1]. Seitdem sind die Daten zur Wirkung des psychotropen THC stark gestiegen. Eine Literaturrecherche in der medizinischen Datenbank PubMed liefert Stand Juli 2021 mehr als 10.000 Veröffentlichungen zur medizinischen Wirkung von THC, darunter unter anderem Übersichtsarbeiten, Doppelblindstudien, Bücher und Dokumente [2].

Pharmakologie von THC

THC wirkt als partieller Agonist an den Cannabinoid-Rezeptoren CB1 und CB2 des Endocannabinoid-Systems (ECS), wobei der aktivierende Effekt auf CB1 überwiegt. Die Bindungsstelle von THC im Gehirn wurde im Jahr 1988 entdeckt. Zwei Jahre später folgte die Entdeckung des CB1-Rezeptors, wobei der Rezeptor bereits vorher bekannt, aber seine Funktion noch im Dunkeln lag.

Es handelt sich bei Cannabinoid-Rezeptoren um hemmende (inhibitorische) G-Protein gekoppelte Rezeptoren (GPCR). Der CB1-Rezeptor kommt hauptsächlich im Gehirn auf präsynaptischen Nervenzellen vor. Bindet THC am Rezeptor, wird die Freisetzung anderer, sowohl aktivierender (z. B. Glutamat) als auch hemmender (z. B. GABA) Neurotransmitter beeinflusst. Im Gegensatz zu vielen anderen Botenstoffen, die ihr Signal von Nervenzelle zu Nervenzelle weiterleiten, funktionieren CB1-Rezeptoren genau andersherum. Bei einer Übererregung werden von der nachgeschalteten Nervenzelle Endocannabinoide wie Anandamid gebildet, die auf präsynaptischen CB1-Rezeptoren binden. Dadurch kommt es innerhalb der Nervenzelle zur verminderten Bildung von cAMP (cyclisches Adenosinmonophosphat), da es sich um hemmenden G-Protein gekoppelten Rezeptor handelt. So sinkt die Freisetzung des betreffenden Neurotransmitters wie Glutamat, GABA oder Dopamin. THC kann sowohl stimulierend als auch dämpfend auf das Nervensystem wirken, woraus sich eine glockenförmige Dosis-Wirkungs-Kurve ergibt. Kleine Dosen THC wirken eher auf präsynaptische Glutamat-Rezeptoren, was sedierende Effekte bewirkt. Zur Hemmung der GABA-Freigabe sind höhere Dosen nötig, was beispielsweise zu Angstsymptomen führen kann. Im Nucleus accumbens, dem Belohnungssystem, erhöht THC die Freisetzung des Glückshormons Dopamin. Dies erklärt das Missbrauchspotenzial von THC [19].

CB1-Rezeptoren kommen in geringer Dichte auch auf Organen und Geweben außerhalb des zentralen Nervensystems vor. Die Konzentration an CB2-Rezeptoren im Gehirn gesunder Menschen ist gering, dafür kommen sie in großer Menge vor allem auf Immunzellen vor[ro1] [ML2] . Bei erkrankten Personen kann jedoch die Anzahl an CB2-Rezeptoren verändert sein. So wurde bei neuropsychiatrischen und neurologischen Erkrankungen, wie beispielsweise Epilepsie, Abhängigkeiterkrankungen und Angsterkrankungen eine erhöhte Anzahl und Dichte an CB2-Rezeptoren im zentralen Nervensystem beobachtet [20]. Nach aktuellem Kenntnisstand verändert sich die Ausprägung des CB2-Rezeptors bei Erkrankungen sehr drastisch: So kann es pathologisch zu einer bis zu 100fachen Erhöhung der CB2-Rezeptordichte kommen.

Über Aktivierung der Cannabinoid-Rezeptoren im zentralen und peripheren Nervensystem wirkt THC schmerzlindernd (analgetisch), brechreizlinderd (antiemetisch), antiepileptisch, appettitsteigernd (orexigen), antikanzerogen (tumorhemmend), antispastisch und krampflösend (spasmolytisch).

THC zeigt auch Wirkungen an anderen Zielstrukturen wie dem G-Protein gekoppelten Rezeptor GPR55 oder den Ionenkanälen TRPV1-5. Die Hemmung von spannungsabhängigen Kalziumkanälen trägt zur Wirkung von THC bei Schmerzen, Schlafstörungen, Epilepsie und neurologischen Erkrankungen bei. Auch wenn im Laborversuch sogenannten in vitro Experimenten THC an vielen molekularen Strukturen bindet, geht die der Forschung davon aus, dass für die klinische Wirkung hauptsächlich CB1 und CB2 verantwortlich sind [3].


Tetrahydrocannabinol Infografik

Tetrahydrocannabinol Infografik | Kalapa Clinic

Therapeutische Wirkungen und Nebenwirkungen von THC

Cannabis wird meistens mit dem psychotropen Cannabinoid THC in Verbindung gebracht. THC übt seine Wirkung durch Bindung an CB1-Rezeptoren im Gehirn aus. Die akute Wirkung wird meist als entspannend beschrieben. Es kommt zur Steigerung des Wohlbefindens, was sich positiv auf viele Erkrankungen auswirken kann.

Medizinische Wirkungen von THC [3]:

  • Schmerzlindernd (analgetisch)
  • Brechreizlindernd (antiemetisch)
  • Neuroprotektiv
  • Entzündungshemmend (antiinflammatorisch)
  • Antispastisch
  • Appetitisteigernd (orexigen)

Es können akute Nebenwirkungen wie Herzrasen, Wahrnehmungsveränderungen, Mundtrockenheit, Müdigkeit oder Schwindel auftreten. Der Körper entwickelt jedoch nach wenigen Tagen bis Monate eine Toleranz. Vor allem psychotrope und kardiovaskuläre Effekte gehen dann zurück. Daher gelten auch psychotrop wirksame Cannabisprodukte mit hohem THC-Gehalt in der Daueranwendung als sicher, wenn sie zu Beginn gut vertragen und sie unter Berücksichtigung von Gegenanzeigen und Vorsichtsmaßnahmen verordnet werden [4].

Im Gegensatz zu anderen Medikamenten wie Opioiden gelten Cannabinoide auch in hoher Dosierung als sicher. Lebensbedrohliche oder gar tödliche Wirkung durch alleinige Einnahme von THC sind bisher nicht bekannt. Grund hierfür ist die niedrige Dichte an CB1-Rezeptoren im Hirnstamm, dem Gehirnbereich, welcher Atmung und Kreislauf kontrolliert [5].

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THC-haltige Medikamente und ihre Anwendungsgebiete

In der Neuzeit war die medizinische Verwendung von Cannabis weit verbreitet. In Europa und den USA war Medizinalcannabis in kleinen Ortsapotheken erhältlich. Zwischen 1842 und 1900, also fast 60 Jahre lang waren die Hälfte aller verkauften Medikamente auf Cannabisbasis. Zwischen 1850 und 1950 waren in Europa mehr als 100 unterschiedliche Cannabispräparate auf dem Markt. Das erste THC-haltige Fertigarzneimittel, das in Studien erprobt wurde 1985 in den USA zugelassen. Das auch heute noch erhältliche Medikament enthält Dronabinol, eine synthetische Form von THC. Zu den Anwendungsgebieten gehören Übelkeit und Erbrechen bei Chemotherapie, Appetitsteigerung bei Anorexie (Appetitlosigkeit) und Kachexie (krankhafter Gewichtsverlust) im Rahmen von HIV-Infektionen [6].

Ein weiteres Arzneimittel, ein Mundspray mit gleichen Anteilen an THC und CBD, ist seit 2011 in Deutschland zur Behandlung von Spastiken bei Multipler Sklerose zugelassen [7]. Außerdem ist mit dem synthetischem Cannabinoid Nabilon ein THC-Derivat verfügbar, welches in Form von Kapseln zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen im Rahmen von Chemotherapien zugelassen ist [14].

Es ist jedoch auch möglich, THC-haltige Fertigarzneimittel bei anderen Anwendungsgebieten anzuwenden. Auch THC-haltige Rezepturen sowie medizinische Cannabisblüten und -extrakte besitzen keine Zulassung. Nach ärztlicher Einschätzung kann ein Therapieversuch mit THC auch bei anderen Beschwerden durchgeführt werden, bei denen die Studienlage derzeit nicht für eine Zulassung reicht. Dazu gehören beispielsweise chronische Schmerzen.

THC-Medikament zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen | Kalapa Clinic
THC kann die Beschwerden bei schwer erkrankten Menschen wie Übelkeit und Erbrechen, Appetitlosigkeit und Gewichtsverlust lindern.

Entourage-Effekt und Tetrahydrocannabinol

Für die therapeutischen Effekte von Medizinalcannabis ist nicht nur THC wichtig. Andere Cannabinoide, insbesondere Cannabidiol (CBD), modulieren die Gesamtwirkung. Weitere Pflanzeninhaltsstoffe, wie Terpene und Flavonoide, tragen ebenfalls zur medizinischen Wirkung bei. Es kann zu synergistischen (verstärkenden) oder antagonistischen (hemmenden) Wirkungen kommen. Fachleute sprechen von einem “Entourage-Effekt”, der erstmals 1998 vom Chemiker Raphael Mechoulam beschrieben wurde. Untersuchungen zeigten, dass Zubereitungen aus der ganzen Cannabispflanze sogenannte Vollspektrumextrakte, besser wirken und verträglicher sind als isolierte Cannabinoide wie Dronabinol [13].

  • Fachleute sprechen von Intra-Entourage-Effekt, wenn es um Wechselwirkungen zwischen verschiedenen Cannabinoiden geht [8]. So wirkt das nicht-psychotrope Cannabinoid Cannabidiol (CBD) hemmend auf CB1-Rezeptoren, wodurch psychotrope Effekte von THC abnehmen. Unter bestimmten Umständen kann CBD jedoch gegensätzlich wirken, also die berauschende Wirkung verstärken. Eine Doppelblindstudie aus dem Jahr 2019 beschreibt einen biphasischen Effekt für unterschiedliche Dosierungen vaporisierter Cannabisblüten. So verstärkten niedrig dosiertes CBD die psychotropen Effekte von THC, während höhere Konzentrationen CBD antipsychotrop wirkten [9]. Auch mit Cannabinol (CBN), einem Oxidationsprodukt von THC, tritt der Entourageeffekt auf. CBN steigert die psychotrope und sedierende Wirkung von THC [16].

  • Unter Inter-Entourage-Effekt werden Interaktionen zwischen Cannabinoiden und nicht-cannabinoiden Bestandteilen der Cannabispflanze wie Terpene und Flavonoide, verstanden. Das Monoterpen Myrcen, das oft in größeren Mengen in “Cannabis Indica” Varietäten vorkommt, verstärkt die psychotrope Wirkung von THC. Aufgrund der eigenständigen schmerzlindernden, sedierenden und muskelentspannenden Wirkung profitieren unter anderem Betroffene mit chronischen Schmerzen von myrcen-reichen Cannabissorten [10]. Eine offene Studie auch dem Jahr 2021 kam zum Ergebnis, dass neben Phytocannabinoiden auch Terpene und Flavonoide in topischen Cannabisprodukten wundheilungsfördernd wirken [11].
Der Entourage-Effekt und Tetrahydrocannabinol | Kalapa Clinic

Einfluss einiger Terpene auf die Wirkung von THC [13]:

TerpenPflanzenEinfluss auf die THC-Wirkung
MyrcenHopfenVerstärkt psychotrope, analgetische und sedierende Wirkung
PinenKiefern, SalbeiVerringerung negativer Effekte auf das Kurzzeitgedächtnis
LinaloolLavendelVestärkte Sedierung
Beta-CaryophyllenSchwarzer PfefferVerstärkte Entzündungshemmung
LimonenZitronenVerstärkte antidepressive Wirkung

Mechanismen des Entourage-Effekts [12]:

  • Verringerung unerwünschter Nebenwirkungen
  • Angriff an mehreren Zielstrukturen
  • Verbesserung von Löslichkeit und Bioverfügbarkeit
  • Verbesserung der antibakteriellen Wirkung (Hemmung bakterieller Resistenzmechanismen)

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Molekularstruktur von Tetrahydrocannabinol und Tetrahydrocannabinolsäure | Kalapa Clinic
Strukturrformelm der Säurrevorstufe Tetrrahydrocannabinolsäure (THCA) und der decarboxylierten, psychotropen Form Tetrahydrocannabinol (THC)

Tetrayhydrocannabinol aus chemischer Sicht

Das wichtigste psychotrope Cannabinoid ist das Isomer (–)-Δ9-trans-Tetrahydrocannabinol. In der Pflanze liegt es als nicht-psychotropen Säureform Tetrahydrocannabinolsäure (THCA) vor. Phytocannabinoide wie THC sind als sekundäre Pflanzenstoffe für die Cannabispflanze nicht unmittelbar lebensnotwendig, sondern dienen zur Abwehr pflanzenfressender Tiere. Auch für die Fortpflanzung sind Cannabinoidsäuren wichtig. Junge weibliche Cannabispflanzen produzieren Cannabinoidsäuren wie THCA in den Trichomen (Drüsenhaaren). Mit zunehmendem Reife platzen die Trichome auf, wodurch THCA austritt und umliegendes Pflanzengewebe schädigt. Dies ist sinnvoll, damit die blühende Cannabispflanze alle Kraft in die Blüten- und Samenbildung stecken kann [13]. Wichtig für die therapeutische Wirkung ist die Decarboxylierung von THCA und anderen Cannabinoiden vor oder während der Anwendung.

Dabei wird mittels Hitzeeinwirkung (z. B. beim Vaporisieren, Backen von Cannabiskeksen, pharmazeutischer Herstellung von THC-Extrakten) ein Molekül Kohlendioxid abgespalten, wodurch aktives THC entsteht. THC ist schwer löslich in Wasser, jedoch gut löslich in Fetten und organischen Lösungsmitteln [15]. Daher können orale Cannabinoide für eine bessere Aufnahme in den Körper mit etwas Fett eingenommen werden. Cannabinoide sind oxidationsempfindlich. Unter Einwirkung von Sauerstoff bildet sich aus THC das leicht psychotrope Cannabinol (CBN) [16]. Medizinalcannabis sollte daher, um Wirkstoffverluste zu vermeiden, dunkel und luftdicht verschlossen aufbewahrt werden.

Gesetzliche Lage von THC zur medizinischen Anwendung

Wegen der psychotropen Wirkung gilt THC in vielen Lämdern als verbotenes Rauschmittel. Durch die internationalen Entwicklungen der letzten Jahre erlauben immer mehr Länder die medizinische Anwendung von Cannabis. Die gesetzlichen Rahmenbedingungen bei der Versorgung mit Medizinalcannabis unterscheiden sich sehr stark je nach Land. In den meisten europäischen Ländern, so auch Deutschland, sind Cannabinoid-Fertigarzneimittel verfügbar. Da diese industriell gefertigten Fertigarzneimittel ihre Wirkung in klinischen Studien unter Beweis gestellt haben, werden sie eher von Patient*innen und Ärzt*innen akzeptiert. Cannabinoid-Rezepturen wie Dronabinol-Kapseln oder Cannabisblüten werden nach ärztlicher Anweisung in der Apotheke zubereitet. Sie benötigen keine Zulassung. Die Anwendung von Fertigarzneimitteln außerhalb der zugelassenen Anwendungsgebiete ist ebenfalls möglich. Für deutsche Patient*innen nicht verfügbar sind Abgabestellen speziell für Medizinalcannabis. Die als Dispensarien bezeichneten Abgabestellen gibt es in bestimmten amerikanischen Bundesstaaten [17].

Cannabis ist in Deutschland nur in Form von Zubereitungen wie CBD-Ölen, die weniger als 0,2 Prozent THC enthalten, legal. Das Europäische Parlament hob im Oktober 2020 den Grenzwert auf 0,3 Prozent THC an [18].

Durch umfangreiche Forschung ist in den letzten Jahren das Wissen zur therapeutischen Anwendung von Cannabis stark gestiegen. Auch in Zukunft wird die Erfahrung mit Cannabinoiden weiter zunehmen, wodurch wahrscheinlich immer mehr Länder den Zugang zu Cannabis-basierten Medikamenten ermöglichen werden.

Quellenverzeichnis für THC Medikament

[1]        Pertwee RG. Cannabinoid pharmacology: the first 66 years. Br J Pharmacol. 2006;147 Suppl 1(Suppl 1): S163-S171. doi:10.1038/sj.bjp.0706406

[2]         PubMed-Suche zum Begriff tetrahydrocannabinol mit allen Veröffentlichungen einschließlich 27.07.2021: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=tetrahydrocannabinol&filter=dates.1947%2F1%2F1-2021%2F7%2F27

[3]        Ligresti A, De Petrocellis L, Di Marzo V. From Phytocannabinoids to Cannabinoid Receptors and Endocannabinoids: Pleiotropic Physiological and Pathological Roles Through Complex Pharmacology.Physiol Rev. 2016;96(4):1593-659

[4]        Das therapeutische Potenzial von Cannabis und Cannabinoiden The therapeutic potential of cannabis and cannabinoids Dtsch Arztebl Int 2012; 109(29-30): 495-501; DOI: 10.3238/arztebl.2012.0495

[5]        Padley JR, Li Q, Pilowsky PM, Goodchild AK. Cannabinoid receptor activation in the rostral        medulla oblongata evokes cardiorespiratory effects in anaesthetised rats. Br J Pharmacol.       2003;140(2):384-394. doi:10.1038/sj.bjp.0705422

[6]        O’Donnell B, Meissner H, Gupta V. Dronabinol. [Updated 2021 Feb 6]. In: StatPearls                  [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 Jan-. Available from:                                https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK557531/

[7]        Developments in the European cannabis market; EMCDDA, Lisbon, June  2019 doi:10.2810/769499

[8]        Namdar D, Voet H, Ajjampura V, et al. Terpenoids and Phytocannabinoids Co-Produced in        Cannabis Sativa Strains Show Specific Interaction for Cell Cytotoxic Activity. Molecules.                     2019;24(17):3031. Published 2019 Aug 21. doi:10.3390/molecules24173031

[9]        Solowij, N., Broyd, S., Greenwood, Lm. et al. A randomised controlled trial of vaporised Δ9       tetrahydrocannabinol and cannabidiol alone and in combination in frequent and infrequent           cannabis users: acute intoxication effects. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 269, 17–35   (2019). https://doi.org/10.1007/s00406-019-00978-2

[10]      Sommano SR, Chittasupho C, Ruksiriwanich W, Jantrawut P. The Cannabis Terpenes. Molecules. 2020 Dec 8;25(24):5792. doi: 10.3390/molecules25245792. PMID: 33302574; PMCID: PMC7763918.

[11]      Maida V, Shi RB, Fazzari FGT, Zomparelli L. Topical cannabis-based medicines – A   novel adjuvant treatment for venous leg ulcers: An open-label trial. Exp Dermatol. 2021 May 19. doi: 10.1111/exd.14395. Epub ahead of print. PMID: 34013652.

[12]      Wagner H, Ulrich-Merzenich G. Synergy research: approaching a new generation of                  phytopharmaceuticals. Phytomedicine. 2009 Mar;16(2-3):97-110. doi:  10.1016/j.phymed.2008.12.018. PMID: 19211237.

[13]      Russo EB. Taming THC: potential cannabis synergy and phytocannabinoid-terpenoid  entourage effects. Br J Pharmacol. 2011;163(7):1344-64.

[14]      Ng T, Gupta V. Tetrahydrocannabinol (THC). 2021 Feb 6. In: StatPearls [Internet]. Treasure       Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 Jan–. PMID: 33085321.

[15]      Sharma P, Murthy P, Bharath MM. Chemistry, metabolism, and toxicology of cannabis:  clinical implications. Iran J Psychiatry. 2012;7(4):149-156.

[16]      Effects of Δ9-Tetrahydrocannabinol and Cannabinol in Man

Karniol I.G. · Shirakawa I. · Takahashi R.N. · Knobel E. · Musty R.E. Pharmacology 1975;13:502–512 https://doi.org/10.1159/000136944

[17]      European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction (2018), Medical use of cannabis      and cannabinoids: questions and answers for policymaking, Publications Office of the                        European Union, Luxembourg

[18]      P9_TA(2020)0287 Common agricultural policy – support for strategic plans to be drawn up       by Member States and financed by the EAGF and by the EAFRD ***I Amendments; adopted             by the European Parliament on 23 October 2020:                                                                    https://www.europarl.europa.eu/doceo/document/TA-9-2020-0287_EN.html

[19]      Baron EP. Medicinal Properties of Cannabinoids, Terpenes, and Flavonoids in Cannabis, and     Benefits in Migraine, Headache, and Pain: An Update on Current Evidence and Cannabis Science. Headache. 2018 Jul;58(7):1139-1186. doi: 10.1111/head.13345. PMID: 30152161.

[20]      Wu, J. Cannabis, cannabinoid receptors, and endocannabinoid system: yesterday, today, and tomorrow. Acta Pharmacol Sin 40, 297–299 (2019). https://doi.org/10.1038/s41401-019-0210-3

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