Entrevista con el farmacéutico Alexander Daske (2ª parte)
En la terapia con cannabis, la terapia oral y la terapia inhalatoria mediante vaporizador van por caminos opuestos. Ambas formas de dosificación tienen diferentes ámbitos de aplicación y ambas tienen su justificación, dependiendo de los síntomas, el estado del paciente y el objetivo de la terapia. Alexander Daske, experto en cannabis y farmacéutico de la Collini Apotheke de Mannheim, nos habla de estas y otras interesantes e innovadoras formas de dosificación de los fármacos a base de cannabis. En esta segunda parte de una extensa entrevista a Daske, también hablamos de las dificultades de los ensayos clínicos con cannabis y de cómo los médicos pueden incorporar el perfil de terpenos de las flores de cannabis al tratamiento.
Kalapa: Hay diferentes formas de dosificación para elegir en la terapia con cannabis. El prescriptor puede decidir qué forma es la más adecuada. ¿Cuáles son sus experiencias?
Alexander Daske: En Alemania tenemos dos formas de dosificación principales: la terapia oral con extractos de cannabis y la terapia inhalatoria mediante vaporizadores con flores de cannabis y ahora también con concentrados de cannabis. Estas dos formas de aplicación son muy diferentes en su farmacocinética. La inhalación evita el tracto gastrointestinal, de ahí los efectos de primer paso. Desde el principio, tenemos una mejor biodisponibilidad y, en consecuencia, una mayor disponibilidad de THC en el plasma sanguíneo y un efecto muy diferente que con un extracto administrado por vía oral.
Cuando se toma por vía oral, es importante que tengamos un efecto de depósito. Es decir, un efecto de aparición retardada que dura de 6 a 8 horas. Esto se asocia a una mayor metabolización en el hígado. Por lo tanto, tenemos que investigar para qué grupos de pacientes es adecuada esta forma de dosificación.
Kalapa: En la farmacia Collini también trabajan intensamente en nuevas dosis farmacéuticas.
Alexander Daske: El desarrollo de nuevas formas/dosis farmacéuticas es un tema muy apasionante. En la farmacia trabajo intensamente en formas de dosificación innovadoras como la terapia mucosa o intranasal, es decir, la absorción a través de la mucosa o la nariz. Para determinados síntomas, es muy interesante el uso de supositorios, administrados por vía rectal o vaginal. Además, actualmente estoy trabajando en el desarrollo de una forma de acción más rápida -más rápida que los extractos orales-, pero que no puede producir concentraciones plasmáticas tan elevadas como la inhalación y, por tanto, también puede tener más sentido en términos de relación riesgo-beneficio para el paciente.
«La terapia oral y la inhalada tienen aplicaciones diferentes»
Kalapa: ¿Dónde se utilizan las diferentes formas de aplicación?
Alexander Daske: Por el momento, seguimos trabajando principalmente con la terapia oral y la terapia inhalatoria. Y aquí tenemos claramente dos áreas de aplicación diferentes. Un área central son los cuadros de enfermedad crónica en los que no hay ataques de dolor agudo. Aquí, la terapia oral, un fármaco de liberación sostenida que además tiene un perfil beneficio-riesgo más favorable, es la mejor opción.
Con un extracto, tenemos un mejor control dosis-respuesta que con la inhalación. Además, la relación entre efecto y efecto secundario es más favorable. Esto se debe a que siempre existe un riesgo de deterioro cognitivo con concentraciones plasmáticas de THC muy elevadas. El THC es una sustancia altamente psicoactiva, y si entra en el plasma sanguíneo demasiado rápido y en una concentración demasiado alta, en consecuencia también tenemos un mayor riesgo de que los pacientes desarrollen efectos secundarios.
Por lo tanto, hay que proceder con mucha sensibilidad y de forma individualizada: ¿Cuál es la situación del paciente, no tiene o tiene experiencia con el cannabis? ¿Qué síntomas debo tratar y cómo establezco el objetivo del tratamiento? ¿Quiero adormecer el dolor crónico? Entonces busco un extracto de depósito. ¿O quiero tratar cefaleas en racimo, migrañas agudas o un ataque de dolor? Entonces busco una forma de dosificación que se inhale directamente y ofrezca así al paciente un efecto terapéutico directo. La forma de dosificación adecuada debe elegirse en función de los síntomas.
Kalapa: ¿Y qué recomienda para los pacientes paliativos?
Alexander Daske: Si nos fijamos en el área SOPC, la cosa cambia. Aquí siempre se recomienda la terapia combinada, y yo también lo apoyo. ¿Qué significa esto? Que el paciente recibe una combinación de un extracto oral para el alivio duradero del dolor y luego, en ataques agudos de dolor neuropático o nociceptivo, debe considerarse la inhalación. También es importante para mí subrayar que, en cuidados paliativos, no importa si el paciente sigue teniendo un mayor potencial de dependencia al final de la vida. En cuidados paliativos, queremos conseguir una mejor calidad de vida, que el paciente sienta menos dolor y sea más capaz de afrontarlo.
«Hay dificultades particulares con los ensayos clínicos en el área de los cannabinoides»
Kalapa: Los médicos suelen querer medicamentos listos para usar. En el campo del cannabis, no hay muchas opciones. ¿Cuál es su opinión sobre este tema y cómo ve el futuro de los medicamentos listos para el consumo a base de cannabis?
Alexander Daske: Ahora tenemos varios ensayos clínicos de fabricantes que quieren sacar al mercado medicamentos cannabinoides listos para el consumo. Pero aquí también hay dificultades particulares: con los cannabinoides, tenemos una terapia altamente individualizada y un producto natural. No disponemos de concentraciones exactas del principal ingrediente psicoactivo THC en las flores de cannabis, como ocurre con un medicamento acabado. Los extractos de cannabis también pueden estar sujetos a fluctuaciones debido al sistema de ingredientes poliactivos, pero aquí la concentración de cannabinoides es más reproducible porque el extracto se ajusta a una concentración fija de THC. Siempre hay fluctuaciones individuales.
Si nos fijamos en los requisitos de un estudio, el problema del estudio ‘ciego’ está justo al arrancar. Con la inhalación de cannabis con el ingrediente activo principal THC, es prácticamente imposible llevar a cabo un estudio doble ciego aleatorizado, ya que el desenmascaramiento tiene lugar ahí mismo. Estamos trabajando con una sustancia psicoactiva que tiene un cierto grado de deterioro cognitivo en altas concentraciones plasmáticas, por lo que todo el proceso de un estudio es relativamente difícil.
Con el cannabis, también tenemos que tener en cuenta que tenemos un sistema cannabinoide endógeno que funciona bien. Sabemos por otros países que podemos medir los endocannabinoides y determinar así el tono del ECS. Pero este diagnóstico aún no está reconocido y establecido en Alemania. Y en consecuencia, no sabemos cómo reacciona nuestro cuerpo en el curso de una terapia con cannabis. Otro problema a la hora de realizar un ensayo aleatorio controlado con placebo es la presencia de un efecto de base endógeno.
Dado que cada persona tiene un tono individual de ECS y que este tono varía en su expresión, cada paciente tiene diferentes condiciones basales. Es decir, los pacientes tienen diferencias interindividuales en su activación del sistema endocannabinoide endógeno y, por lo tanto, siempre hay algunas diferencias interindividuales en el efecto. Respondemos de forma diferente al medicamento debido al tono endógeno de los endocannabinoides, que luego es estimulado por los fitocannabinoides exógenos. Así que nos resulta muy difícil obtener resultados consistentes que sean relevantes para un ensayo clínico. De momento, sigue siendo un problema. Sin embargo, cada vez hay más empresas que invierten en el campo de los estudios sobre medicamentos listos para usar.
«Cuando sustituimos una flor, tenemos que tener en cuenta el perfil general, la tolerabilidad y la sintomatología»
Kalapa: Veamos el tratamiento de los pacientes de cannabis con flores. Siempre hay una situación en la que una variedad de flor no está disponible. ¿Qué hay que tener en cuenta cuando hay que sustituir las flores de cannabis?
Alexander Daske: El mercado en Alemania se ha vuelto cada vez más complejo y confuso. En 2017, teníamos de tres a cinco variedades de flores de cannabis en el mercado, ahora hay 170 – y más cada semana. Esto significa que también se está volviendo cada vez más complicado para los médicos garantizar un tratamiento específico. En farmacia y medicina, la atención holística del paciente es una cuestión central, también en el curso de un proceso de tratamiento dirigido. De lo contrario, la terapia médica basada en la estabilidad de la dosis con un producto constante es imposible.
Sin embargo, el gran mercado de flores de cannabis y extractos de cannabis disponibles hace que esto sea cada vez más difícil, ya que resulta cada vez más complicado para los médicos seleccionar un preparado específico para una determinada sintomatología. O, si este preparado no está disponible, encontrar una alternativa precisa.
La única solución que veo aquí es que las partes interesadas con experiencia desarrollen formación o directrices para la sustitución selectiva de flores de cannabis. Hay varios aspectos que recomendamos a los médicos. En primer plano están los dos cannabinoides principales THC y CBD, pero esto también incluye toda la matriz de terpenos. Con los terpenos, no sólo importan los tres primeros terpenos principales, sino también la distribución porcentual exacta, que se ha determinado en el laboratorio.
Sólo de esta manera podemos sustituir eficazmente una flor bien adaptada para un paciente para garantizar también la seguridad del paciente en el contexto de la gestión de la terapia. Por lo tanto, no podemos permitir una sustitución sólo de acuerdo con el porcentaje de THC, tenemos que mirar el perfil general, el porcentaje de los ingredientes individuales y, por supuesto, también la tolerancia previa y el paciente con su respectiva sintomatología. A partir de estos muchos aspectos diferentes, podemos entonces hacer una sustitución de las flores o extractos. Esto requiere directrices especiales, que damos a los médicos en el curso de la terapia.
«En la terapia con cannabis, la mente desempeña un papel muy importante»
Kalapa: ¿Cuál es la importancia actual de los terpenos en la terapia con cannabis y qué evolución espera en el futuro?
Alexander Daske: El perfil general de los compuestos secundarios de las plantas, los terpenos en particular, es actualmente un área especial y sensible y lo seguirá siendo en el futuro. Cuando hablo con médicos, los terpenos suelen ser bastante irrelevantes y sólo se tiene en cuenta la sustancia psicoactiva THC. También es correcto establecer el THC como base para la dosificación. Sin embargo, es importante decir que especialmente en el campo inhalatorio, es decir, en la terapia con flores de cannabis, se considera la expresión completa del perfil global de varios cientos de ingredientes.
Todavía no podemos demostrar con datos basados en pruebas cómo actúan los terpenos individuales. No tenemos ninguna base para afirmar que el mirceno tiene un efecto analgésico o que el cariofileno tiene un efecto antiinflamatorio. Hay aproximaciones preclínicas, por supuesto, pero aún no tenemos datos confirmados. Sin embargo, vemos la imagen desde el terreno. Y eso nos hace pensar, especialmente en el campo de la terapia con flores de cannabis, que no sólo hay que centrarse en el THC, sino también prestar atención al perfil de terpenos. Lo vemos todos los días: en pacientes que están adaptados a una flor de cannabis con THC dominante, no podemos simplemente cambiarla por otra flor con THC dominante igual de fuerte.
Probablemente, los efectos placebo también desempeñan un papel importante en este caso. En la terapia con cannabis – pero también en la terapia del dolor en general – la psique juega un papel muy crucial. Y si vemos un efecto positivo en el paciente durante la terapia, entonces también tenemos un beneficio positivo controlado por placebo, relacionado con el objetivo del tratamiento. Si, por el contrario, el paciente expresa su preocupación, se trata de un efecto nocebo. Y eso lo veo también en el campo de la terapia con flores de cannabis con el debate sobre los terpenos.
Así pues, el perfil de terpenos desempeña un papel importante en la práctica, pero no necesariamente en relación con la sintomatología y el objetivo del tratamiento, sino sobre todo a la hora de elegir el momento adecuado de la aplicación. Las variedades ricas en mirceno son más adecuadas para la noche que los terpenos atenuantes. Las variedades que contienen terpenos activadores como el limoneno o el pineno tienen un efecto que aumenta la concentración y levanta el ánimo.
Estos efectos se producen sobre todo con las flores de cannabis, menos con los extractos o los medicamentos acabados. Esto también se debe a que muchos terpenos se pierden durante la extracción, especialmente los monoterpenos que predominan en las flores, como el limoneno, el mirceno, el pineno o el linalol. Estos terpenos ya no están presentes en los extractos, por lo que el efecto y el control de los efectos secundarios de los terpenos son mínimos. En el ámbito de las flores, creo que hay que centrarse en esto a pesar de la escasa evidencia.
Alexander Daske es farmacéutico en la Collini Apotheke de Mannheim, una farmacia especializada en terapia del dolor y medicina basada en el cannabis. Tiene muchos años de experiencia en el campo de la terapia del dolor, la terapia SOPC y la terapia de la esclerosis múltiple. Alexander Daske es jefe del departamento del dolor y trabaja activamente como consultor y conferenciante en el campo del cannabis, así como para asociaciones como la VCA.