Wie jedes Arzneimittel, kann auch Medizinalcannabis mit anderen verordneten und apothekenpflichtigen Medikamenten Wechselwirkungen aufweisen. Cannabispatient*innen sind oft schwer erkrankt und nehmen daher häufig viele Arzneimittel ein. Da die Cannabinoide Tetrahydrocannabinol (THC) und Cannabidiol (CBD) wie diverse andere Wirkstoffe über Enzyme in die Leber abgebaut werden, sind Wechselwirkungen (Interaktionen) bei gleichzeitiger Einnahme bestimmter Arzneimittel möglich. Es kann zu unerwünschten Nebenwirkungen, Verstärkung oder Verminderung der Wirkung sowohl des Cannabinoids als auch der anderen Medikamente kommen. Manche Wechselwirkungen sind therapeutisch sinnvoll: So erreichen viele chronische Schmerzpatient*innen durch Kombination von Cannabis mit opiathaltigen Schmerzmitteln eine bessere Reduktion der Beschwerden.
Folgen von Interaktionen
Vor allem chronisch erkrankte und ältere Patient*innen sind von Wechselwirkungen betroffen, da sie oft multimorbide sind. Das bedeutet, dass sie viele Grunderkrankungen haben und mehrere Arzneimittel einnehmen. Fachleute sprechen von einer Polymedikation, wenn Patient*innen mehr als fünf Arzneimittel dauerhaft einnehmen [1]. Daten der gesetzlichen Krankenkassen aus dem Jahr 2015 ergaben, dass Patient*innen über 65 Jahre im Schnitt über 3,9 Tagesdosen verschiedener Medikamente einnehmen, was die Gefahr für potenziell gefährliche Effekte steigert. Die Umsätze mit Arzneimitteln in dieser Altersgruppe betrugen alleine 43 Prozent. Die häufigsten Verschreibungen gab es in der Gruppe der 80- bis 89-jährigen [1]. Wechselwirkungen können schwerwiegende Folgen haben: Bis zu 7 Prozent aller stationären Behandlungen erfolgen aufgrund von unerwünschten Wechselwirkungen [2].
Neben verordneten Medikamenten können auch rezeptfreie und freiverkäufliche Arzneimittel Wechselwirkungen hervorrufen. So kann Johanniskraut zur verstärkten Bildung von Leberenzymen führen, wodurch verschiedene Medikamente, einschließlich THC und CBD schneller abgebaut werden. Auch bestimmte Lebensmittel können den Stoffwechsel von Medikamenten beeinflussen. So blockiert Grapefruit- und Pampelmusen-Saft bestimmte Leberenzyme und kann den Abbau von Cannabinoiden und anderen Medikamenten verzögern.
Interaktionen müssen jedoch nicht zwangsläufig negative Folgen nach sich ziehen. Bestimmte Wirkstoffe werden kombiniert, um synergistische Wirkungen, also eine gegenseitige Wirkungsverstärkung zu erreichen [12].
Warum kommt es zu Wechselwirkungen?
Mehr als 50 Prozent aller Arzneistoffe werden in der Leber durch sogenannte Cytochrom P450-abhängigen Enzyme (CYP-Enzyme) abgebaut [3].
Da die Cannabinoide Tetrahydrocannabinol (THC) und Cannabidiol (CBD) ebenfalls über CYP-Enzyme abgebaut werden, sind Wechselwirkungen (Interaktionen) bei gleichzeitiger Einnahme mit bestimmten Arzneimitteln möglich.
Cannabisbasierte Medikamente können außerdem die Wirkungen und Nebenwirkungen anderer Medikamente, wie beispielweise Beruhigungs- und Schlafmittel, verstärken.
Metabolismus von Cannabinoiden
THC und CBD werden durch verschiedene Arten von CYP-Enzymen in der Leber abgebaut, die auch am Metabolismus vieler anderer Wirkstoffe beteiligt sind:
| Cannabinoid | Abbauende Enzyme | Gehemmte Enzyme |
| THC | CYP2C9 CYP3A4 (auch 11-Hydroxy-THC) | CYP2C9 |
| CBD | CYP3A4 | CYP2C19* CYP3A4* |
- Tetrahydrocannabinol: THC wird über CYP2C9 und CYP3A4 zum ebenfalls psychotrop wirksamen 11-Hydroxy-THC umgesetzt, welches über CYP3A4 weiter zur unwirksamen THC-Carbonsäure oxidiert wird. THC-Carbonsäure wird als wasserlösliches Glucuronid ausgeschieden. THC ist möglicherweise ein Hemmstoff von CYP2C9 [5].
- Cannabidiol: CBD wird über CYP3A4 abgebaut. Die orale Einnahme von hoch dosiertem CBD hemmt die Enzyme CYP2C19 und CYP3A4.
Welche Enzyme beeinflusst werden, hängt auch von der Applikationsart der Cannabinoide ab. Wird Cannabis alleine oder mit Tabak geraucht, bilden sich verstärkt CYP1A2 [4].
Cannabinoide und ihre Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen
| Folgende Wirkstoffe können die Wirkung von Cannabinoiden steigern: | Folgende Wirkstoffe können die Wirkung von Cannabinoiden verringern: | Cannabinoide können die Wirkung folgender Wirkstoffe durch Enzymhemmung beeinflussen: |
|---|---|---|
| *Antidepressiva (SSRI) (z.B. Fluoxetin) *Benzodiazepine (verstärkte Sedierung) *Opioide (verstärkte Schmerzlinderung) *Antimykotika (z.B. Ketoconazol) *Amiodaron *Makrolide (Clarithromycin, Erythromycin) *Isoniazid *Antivirale Wirkstoffe *Kalziumantagonisten *Protonenpumpen-hemmer (Omeprazol, Pantoprazol) | *Johanniskraut *Carbamazepin *Phenytoin *Phenobarbital *Troglitazon *Rifampicin *Rifabutin | *Risperidon *Omeprazol *Warfarin *Diclofenac |
Gegenseitige Wirkungsverstärkung (additive Effekte) bei Kombination von Medizinalcannabis und anderen Arzneimitteln
Da Cannabis einen sedierenden (beruhigenden) Effekt hat, sind Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten möglich, die ebenfalls dämpfend auf das zentrale Nervensystem wirken. Dazu gehören beispielsweise Schlaf- und Beruhigungsmittel sowie opiathaltige Schmerzmittel [4] und Muskelrelaxantien. Es kann zu starker Benommenheit, Schwindel und einem erhöhten Sturzrisiko kommen.
Alkohol
Besonders gefährlich ist gleichzeitiger Alkoholkonsum: Studien an gesunden Testpersonen haben gezeigt, dass Alkohol die THC-Blutspiegel ansteigen lässt, wodurch sich psychotrope Wirkungen gegenseitig verstärken. THC und Alkohol führen zusammen zu einer stärkeren Beeinträchtigung als die Einnahme einer Substanz alleine. Nebenwirkungen des Alkohols wie Übelkeit und Erbrechen, Kontrollverlust sowie das Risiko für psychische Störungen (z. B. Angststörung) nehmen zu [11]. Daher ist von Alkoholkonsum dringend abzuraten.
Opioide
Pharmakodynamische Interaktionen können auch einen positiven Nutzen haben. Starke chronische Schmerzen werden oft mit opiatbasierten Schmerzmitteln behandelt, die in der Daueranwendung unangenehme Wirkungen wie Verstopfung haben können. Außerdem besteht die Gefahr für Toleranzentwicklung und körperliche Abhängigkeit. Verschiedene Studien haben gezeigt, dass Cannabinoide die schmerzlindernde Wirkung von Opioiden verstärken. Viele Patient*innen können dadurch die Dosis des opiatbasierten Schmerzmittels reduzieren und Nebenwirkungen reduzieren.
In präklinischen Studien zeigte Morphin bei Kombination mit THC schon bei 3,6-fach niedrigeren Konzentrationen eine Wirkung als bei Versuchen mit dem Opiat alleine [12]. Dieser Effekt zeigte sich auch in klinischen Studien: In einer 2018 publizierten israelischen Studie mit insgesamt 2.736 über 65-jährigen Personen berichteten die Patient*innen nach 6-monatiger Cannabistherapie von einer durchschnittlichen Schmerzreduktion von 8 auf 4 Punkten auf der numerischen Rating-Skala von 0 – 10. Darüber hinaus konnten 18,1 Prozent der Betroffenen die Dosierung ihrer Opiatmedikation reduzieren oder die Medikamente ganz absetzen [13].
THC kann das Herzkreislaufsystems negativ beeinflussen und zu kurzzeitigen Nebenwirkungen wie Herzrasen (Tachykardie) und erhöhtem Blutdruck (Hypertonie) führen. Auch Blutdruckabfälle nach schnellem Lagewechsel (orthostatische Hypotonie), beispielsweise wenn die Betroffenen schnell aufstehen, sind möglich, da THC den Widerstand der Blutgefäße reduziert [14]. Sympathomimetika, also Medikamente, die den Körper in erhöhte Alarmbereitschaft versetzen, wie beispielsweise Amphetamin-Derivate können die Nebenwirkungen am Herzen zusätzlich verstärken [10]. Auch bei anderen herzkreislaufwirksamen Medikamenten, wie Antihypertensiva ist Vorsicht geboten. Patient*innen mit Herzkreislauf- und Herzerkrankungen sollten daher in der Cannabistherapie engmaschig ärztlich überwacht werden.
Verstärkung oder Abschwächung der Cannabinoid-Wirkung durch andere Medikamente
THC und CBD werden durch CYP3A4, sowie THC zusätzlich durch CYP2C9 abgebaut. Werden diese abbauenden Enzyme durch andere Medikamente (CYP-Inhibitoren) in ihrer Funktion blockiert, werden die Cannabinoide langsamer abgebaut, wodurch sich die Blutspiegel der Cannabinoide erhöhen und folglich die Wirkung zunimmt. CYP-Induktoren dagegen sind Medikamente, welche die Enzymaktivität verstärken, wodurch die Cannabinoide verstärkt abgebaut werden – mit dem Resultat eines reduzierten Wirkstoffspiegels und damit einer verminderten Wirkung.
Ein wissenschaftliches Team hat 2013 an 36 Proband*innen eine pharmakokinetische Studie mit Cannabinoiden in Form eines THC- und CBD-haltigen Sprays und den drei Medikamenten Rifampicin, Ketoconazol und Omeprazol durchgeführt [6]:
- Rifampicin, ein antibiotischer Wirkstoff ist ein Induktor von CYP3A4 und CYP2C19. Die THC-Spiegel nahmen dadurch um -36 Prozent ab. Auch der CBD-Spiegel fiel um mehr als die Hälfte (-52 %). Der stärkste Abfall mit -87 % konnte beim THC-Metaboliten 11-Hydroxy-THC festgestellt werden. Da Johanniskraut ebenfalls CYP3A4 induziert, sollte darauf verzichtet werden [4].
- Ketoconazol, ein Mittel gegen Pilzinfektionen ist ein Inhibitor von CYP3A4. Die Blutspiegel aller drei untersuchter Cannabinoide stieg an: THC um +27 Prozent, CBD um +89 Prozent und 11-Hydroxy-THC um +204 Prozent. In der Gruppe, die Ketoconazol einnahm, traten am häufigsten Nebenwirkungen auf. CYP3A4-Inhibitoren können also die psychotropen Effekte von THC verstärken. Dosisabhängige Nebenwirkungen von CBD wie Schläfrigkeit oder ein Anstieg von Leberenzymen können ebenfalls zunehmen. Diese Nebenwirkungen können auch mit anderen Medikamenten (z. B. Verapamil) auftreten, die dieses Enzym hemmen [4].
- Omeprazol, ein beispielsweise gegen Sodbrennen eingesetztes Magenmedikament ist ein Inhibitor von CYP2C19. In Versuchen im “Reagenzglas”, sogenannten in vitro Experimenten, werden THC und CBD durch CYP2C19 abgebaut. Die Studienergebnisse der Probanden zeigten allerdings keine signifikanten Einflüsse auf die Blutspiegel von THC, CBD und 11-Hydroxy-THC. Das wissenschaftliche Team kam daher zum Schluss, dass Wechselwirkungen mit CYP2C19-Inhibitoren in der Praxis kaum Auswirkungen haben.
Beeinflussung der Wirkung anderer Medikamente durch Medizinalcannabis
Besonders kritisch sind Wechselwirkungen zwischen medizinischem Cannabis und Medikamenten mit geringer therapeutischer Breite (z.B. Antiepileptika, gerinnungshemmende Mittel). Diese müssen beim Patienten genauestens dosiert und individuell eingestellt werden, da bereits leichte Überdosierungen zu schweren Nebenwirkungen führen können.
- Warfarin: Eines dieser Arzneistoffe ist der Blutgerinnungshemmer Warfarin, der über CYP2C9 metabolisiert wird. Untersuchen legen nah, dass THC dieses Enzym hemmt [6]. Dadurch verlangsamt sich der Abbau von Warfarin und die Blutspiegel steigen an, wodurch es zu Blutungen kommen kann. Das zeigt sich durch erhöhte INR-Werte (International Normalized Ratio), ein Laborwert für das Ausmaß der Gerinnungshemmung [7].
- Antidepressiva: Wie Cannabinoide und Antidepressiva wechselwirken, ist noch nicht abschließend geklärt. Präklinische Untersuchungen haben bezeigt, dass die Aktivierung des CB1-Rezeptors die Serotoninproduktion auf unterschiedliche Weise beeinflussen kann. So konnten geringe Dosen THC den Serotoninspiegel erhöhen und waren somit antidepressiv wirksam. Höhere Mengen des Cannabinoids bewirkten dagegen einen reduzierten Serotoninspiegel und verstärkten depressive Symptome. Grund für die unterschiedliche Auswirkung auf den Serotoninhaushalt könnte die Aktivierung von CB1-Rezeptoren sein, die sich auf unterschiedlichen Zelltypen, wie serotonergen-, GABAergen- oder glutamatergen Nervenzellen, befinden [15]. Das Risiko für Wechselwirkungen zwischen Medizinalcannabis und Antidepressiva wird als gering bis moderat eingestuft. Patient*innen wird dennoch empfohlen, die gleichzeitige Einnahme mit der Ärzt*in zu besprechen, da einige Wirkstoffe aus der Klasse der selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) wie beispielweise Fluoxetin auch CYP-Enzyme beeinflussen können. Cannabinoide können außerdem die Nebenwirkungen von trizyklischen Antidepressiva wie beispielsweise Amitriptylin verstärken: Herzfrequenzsteigerung, Blutdrucksenkung und beruhigende Wirkungen nehmen zu [16].
Fazit
Die Studienlage zu Wirkung und Stoffwechsel von Cannabinoiden ist derzeit begrenzt. Viele der Untersuchungen, die sich mit Wechselwirkungen befassen, wurden mit gesunden Probanden durchgeführt und sind somit nicht direkt auf erkrankte Personen übertragbar. Weitere klinische Studien sind nötig, um die Abläufe bei Patient*innen besser zu verstehen. Daher ist es umso wichtiger, zu Beginn einer Cannabinoidtherapie die Dosis nach dem Grundsatz “start low and go slow” zu ermitteln. Es wird also mit niedrigen Dosen THC bzw. CBD begonnen und die Cannabinoid-Dosierung, je nach Ansprechen des Betroffenen und der auftretenden Nebenwirkungen, langsam gesteigert, bis die optimale Menge erreicht ist [10].
Patient*innen, die viele Medikamente einnehmen, sollten daran denken, dass manche Wirkstoffe die psychotrope Wirkung von THC verstärken können und Cannabinoide die Wirkung anderer Medikamente verändern können. Daher ist es wichtig, dass Betroffene Ärzt*innen und Apotheker*innen über alle Präparate einschließlich rezeptfreier Medikamente und Nahrungsergänzungsmittel informieren, damit mögliche Wechselwirkungen erkannt werden können.
Quellen:
[1] Schaufler J., Telschow C. (2016) Arzneimittelverordnungen nach Alter und Geschlecht. In: Schwabe U., Paffrath D. (eds) Arzneiverordnungs-Report 2016. Springer, Berlin, Heidelberg. https://doi.org/10.1007/978-3-662-50351-5_49
[2] Drug Interactions Principles, Examples and Clinical Consequences Dtsch Arztebl Int 2012; 109(33-34): 546-55. DOI: 10.3238/arztebl.2012.0546
[3] Arzneimittelinteraktionen Prinzipien, Beispiele und klinische Folgen Drug interactions Dtsch Arztebl Int 2012; 109(33-34): 546-56; DOI: 10.3238/arztebl.2012.0546 Cascorbi, Ingolf
[4] Arzneimitteltherapiesicherheit: Das Interaktionspotenzial der Cannabinoide Dtsch Arztebl 2018; 115(47): [28]; DOI: 10.3238/PersOnko.2018.11.23.05 Petri, Holger
[5] Drug interactions with cannabinoids Tony Antoniou, Jack Bodkin, Joanne M.-W. Ho CMAJ Mar 2020, 192 (9) E206; DOI: 10.1503/cmaj.191097
[6] Stott C, White L, Wright S, Wilbraham D, Guy G. A Phase I, open-label, randomized, crossover study in three parallel groups to evaluate the effect of Rifampicin, Ketoconazole, and Omeprazole on the pharmacokinetics of THC/CBD oromucosal spray in healthy volunteers. Springerplus. 2013 May 24;2(1):236. doi: 10.1186/2193-1801-2-236. PMID: 23750331; PMCID: PMC3671111.
[7] Damkier P, Lassen D,Christensen MMH, Madsen KG, Hellfritzsch M,Pottegård A. Interaction between warfarin and cannabis. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2019;124:28–31.https://doi.org/10.1111/bcpt.13152DAMKIER ET AL.|31
[8] Stephen M. Stout & Nina M. Cimino (2014) Exogenous cannabinoids as substrates, inhibitors, and inducers of human drug metabolizing enzymes: a systematic review, Drug Metabolism Reviews, 46:1, 86-95, DOI: 10.3109/03602532.2013.849268
[9] Anderson, G.D., Chan, LN. Pharmacokinetic Drug Interactions with Tobacco, Cannabinoids and Smoking Cessation Products. Clin Pharmacokinet 55,1353–1368 (2016). https://doi.org/10.1007/s40262-016-0400-9
[10] The pharmacokinetics and the pharmacodynamics of cannabinoids Catherine J. Lucas, Peter Galettis, Jennifer Schneider First published: 12 July 2018 https://doi.org/10.1111/bcp.13710
[11] Yurasek, A.M., Aston, E.R. & Metrik, J. Co-use of Alcohol and Cannabis: A Review. Curr Addict Rep 4, 184–193 (2017). https://doi.org/10.1007/s40429-017-0149-8
[12] Nielsen, S., Sabioni, P., Trigo, J. et al. Opioid-Sparing Effect of Cannabinoids: A Systematic Review and Meta-Analysis. Neuropsychopharmacol 42,1752–1765 (2017). https://doi.org/10.1038/npp.2017.51
[13] Abuhasira R, Schleider LB, Mechoulam R, Novack V. Epidemiological characteristics, safety and efficacy of medical cannabis in the elderly. Eur J Intern Med. 2018 Mar;49:44-50. doi: 10.1016/j.ejim.2018.01.019. PMID: 29398248.
[14] Alshaarawy O, Elbaz HA. Cannabis use and blood pressure levels: United States National Health and Nutrition Examination Survey, 2005-2012. J Hypertens. 2016;34(8):1507-1512. doi:10.1097/HJH.0000000000000990
[15] Cohen K, Weizman A, Weinstein A. Modulatory effects of cannabinoids on brain neurotransmission. Eur J Neurosci. 2019 Aug;50(3):2322-2345. doi: 10.1111/ejn.14407. Epub 2019 Apr 8. PMID: 30882962.
[16] https://www.pharmazeutische-zeitung.de/ausgabe-412013/erkennen-erklaeren-ersetzen/