Cannabinoid-Rezeptoren

Obwohl Cannabis – sowohl zu freizeitlichen als auch zu medizinischen Zwecken – seit Jahrhunderten konsumiert wird, blieb die Identität seines wichtigsten psychotropen Bestandteils für lange Zeit unbekannt. Es dauerte bis ins Jahr 1964, als es Rafael Mechoulam, Jechiel Gaoni und Habib Edery vom Weizmann Institute of Science Rehovot (Israel) erstmals gelang Delta-9-Tetrahydrocannabinol (THC) zu isolieren. In der Folge wurde festgestellt, dass diese Verbindung für die psychotropen Wirkungen der Pflanze verantwortlich ist. Mehr als zwei Jahrzehnte später wurde dann herausgefunden, dass jene psychotrope Wirkung durch das Zusammenspiel von Cannabinoiden mit einer Reihe spezifischer Rezeptoren von Nervenzellen entstehen.

Erst 1988, während Experimenten unter Verwendung von radiomarkiertem CP55940, konnte der erste dieser Rezeptoren schließlich identifiziert werden. [1] Besagter Rezeptor, der als Cannabinoid 1 (CB1) bezeichnet wird, kommt hauptsächlich im zentralen Nervensystem (ZNS) sowie in den peripheren Organen vor. [2]

Der zweite Cannabinoid-Rezeptor (CB2) wurde 1993 mittels Homologie-Klonierungstechniken entdeckt. Der CB2-Rezeptor unterscheidet sich vom CB1-Rezeptor hinsichtlich der Aminosäuresequenz sowie seiner Verteilung im Körper. Er wird in erster Linie in peripheren Geweben des Immunsystems (insbesondere in B-Lymphozyten) und, wenn auch weniger, in Nervengeweben gefunden. [3]

THC ist der Hauptligand beider Rezeptoren, wobei er eine höhere Affinität für CB1 als für CB2 aufweist. [4]

Heute wissen wir, dass viele weitere Rezeptoren des Endocannabinoid-Systems existieren, zum Beispiel die metabotropen Rezeptoren GPR55, GPR119, GPR18 und die Vanilloid-Rezeptoren TRPV[5]

Cannabinoid-Rezeptoren | Kalapa Clinic

CB1-Rezeptoren

CB1 Rezeptoren befinden sich vor allem im zentralen Nervensystem (ZNS), größtenteils in den Basalganglien, im Kleinhirn, im Neocortex und im Hippocampus (spielen eine wesentliche Rolle in den Prozessen des Lernens und der Erinnerung (Herkenham et al., 1991) [1] ). Dort sind sie in Bereichen vorzufinden, die mit den kognitiven Funktionen, Erinnerung, Angst, Schmerz, Sinneswahrnehmung, viszeraler Wahrnehmung, motorischer Koordination und endokrinen Funktionen im Zusammenhang stehen. Darüber hinaus sind sie in geringen Anteilen im Immunsystem, peripheren Nervensystem, Hoden, Herz, Dünndarm, Prostata, Gebärmutter, Knochenmark und vaskulären Endothel aufzufinden.

Eine enge Beziehung kann zwischen der Verteilung von CB1-Rezeptoren und den pharmakologischen Wirkungen von Cannabinoiden beobachtet werden. Die große Präsenz der CB1-Rezeptoren in den Basalganglien korreliert beispielsweise mit den pharmakologischen Wirkungen auf die lokomotorische Aktivität. Die Präsenz in Bereichen des Hippocampus und der Hirnrinde steht hingegen mit (pharmakologischen) Wirkungen auf die Erinnerung und auf Lernprozesse sowie mit der antikonvulsiven Wirkung von Cannabinoiden im Zusammenhang (Kantona und Freund, 2012, Lu und Mackie, 2016, Mechoulam, 2016, Macarrone et al., 2015) [2]Die CB1-Rezeptoren sind außerdem für die psychoaktive Wirkung von Cannabis verantwortlich.

CB2-Rezeptoren

Die CB2-Rezeptoren befinden sich hauptsächlich in Strukturen des Immunsystems: Der lymphatischen Linie (B- und T-Lymphozyten), der myeloischen Linie (Monozyten, Makrophagen, Granulozyten, Mastzellen), ZNS-Gliazellen und Milz (Galiegue et al., 1995) [6]. In geringerem Anteil sind sie in Zellen von anderen Geweben und peripheren Organen wie Herz, Endothel, Knochen, Leber und Bauchspeicheldrüse vorhanden. Im Nervengewebe ist der CB2-Spiegel viel niedriger als der von CB1. CB2 ZNS-Rezeptoren befinden sich hauptsächlich in Gliazellen und steigern ihre Präsenz deutlich (ca. 100-fach) im Zuge von Entzündungsprozessen oder nach einer Gewebeverletzung (Benito et al, 2008 ;. Di Marzo et al, 2015 ;. Lu und Mackie ., 2016) [ [7],[8], [9]]. Ebenfalls wurden sie in neuralen Vorläuferzellen und Neuronen der Großhirnrinde sowie im Hippocampus, Globus pallidus, limbischen Bereichen und Bereichen des Mittelhirns entdeckt (Lanciego et al 2011; Zhang et al, 2016.)[10]. Es wird davon ausgegangen, dass CB2-Rezeptoren für die immunmodulatorischen Eigenschaften von Cannabis verantwortlich sind. Im Gegensatz zum CB1-Rezeptor wurde nicht beobachtet, dass die Aktivierung von CB2-Rezeptoren psychoaktive Wirkungen hervorruft [11].

5-HT1A-Rezeptoren

5-HT1A sind Serotoninrezeptoren, die hauptsächlich in Strukturen des zentralen Nervensystems, wie z. B. der Großhirnrinde, dem Hippocampus, den Mandeln, und in geringeren Mengen auch in den Basalganglien und dem Thalamus verteilt sind [ [12], [13], [14]]. Diese Rezeptoren lösen unterschiedliche intrazelluläre Kaskaden chemischer Nachrichten aus, die sowohl exzitatorische als auch inhibitorische Reaktionen hervorrufen können. In unserem Körper sind sie unter anderem in Prozesse wie Angst, Sucht, Appetit, Schlaf, Schmerzwahrnehmung, Übelkeit und Erbrechen involviert. CBD in hohen Dosen kann diese Rezeptoren aktivieren, was unter anderem anxiolytische [ [15], [16], [17]], antidepressive [ [17], [18]] und neuroprotektive [[19], [20]] Effekte verursacht.

 

Rezeptoren vom Typ GPR55 und GPR119

Cannabinoid-Rezeptoren GPR | Kalapa Clinic

Rezeptoren vom Typ GPR befinden sich einerseits in Nebennieren, Milz und Verdauungssystem und sind darüber hinaus großflächig im ZNS verteilt. (Hier sind sie im Nucleus caudatus und Putamen, im Hippocampus, im Thalamus, im Hypothalamus, im präfrontalen Kortex und im Cerebellum vorzufinden.)

Die GPR könnten eine Brücke zwischen dem Immunsystem, dem Nervensystem und dem endokrinen System darstellen, weshalb das bessere Verständnis dieser Rezeptoren neue Therapien ermöglichen könnte, die sich auf den Lipidstoffwechsel, die Homöostase von Na + / K + oder anderen Ionen und die Regulation von Hormonprofilen konzentrieren. Es wurde sogar eine Beziehung zwischen bestimmten Cannabinoiden und Intoleranz gegenüber Kohlenhydraten festgestellt. Aus diesem Grund wird nun untersucht, ob diese Rezeptoren verwendet werden könnten um Krankheiten im Zusammenhang mit dem Energiestoffwechsel zu behandeln.

 

GPR55-Rezeptoren

Die GPR55-Rezeptoren verteilen sich über Gehirnregionen, die an der Steuerung von Funktionen wie Erinnerung, Lernen und der motorischen Koordination beteiligt sind, wie zum Beispiel im dorsalen Striatum, im Nucleus caudatus und im Putamen. Genauso sind sie in verschiedenen peripheren Geweben, einschließlich Ileum, Hoden, Milz, Tonsillen, Brust, Omentum Fettgewebe und sogar in einigen Endothelzelllinien zu finden [21, 22]. Aufgrund ihrer breiten Verteilung im ZNS werden den GPR55-Rezeptor – je nachdem wo sie sich befinden – verschiedene Funktionen zugeschrieben [23]:

  • Nucleus caudatus →Angeregt von dopaminergen Neuronen / Lern- und Gedächtnisfunktionen / willkürliche Bewegung.
  • Nucleus putamen → Funktionen im Zusammenhang mit Lernprozessen und Feinmotorik / Adiadokokinesie zusammen mit Kleinhirn
  • Hippocampus → Erinnerung, in Bezug auf bestimmte Arten / räumliches Gedächtnis und Orientierung / Angstregulierung / Hyperaktivität.
  • Thalamus → Filtert alle sensorischen Reize außer Geruch / verbindet sich mit Frontallappen, Emotionen, Hyperaktivität-Depression / reguliert viszerale Aktivität.
  • Hypothalamus → Hormonfreisetzung in Hypophysen / Essverhalten, Flüssigkeitsaufnahme, Paarung, Aggression / automatische viszeral-endokrine Regulierung
  • Kleinhirn → Motorische Funktionen, Adiadokokinesie, Gleichgewicht / kognitive Funktionen, Aufmerksamkeit, Sprache, Musik.
  • Präfrontaler Kortex → Personalisierung des Individuums, Gefühle / apathisches Verhalten, Depression, Zwang / Aufmerksamkeitsprozesse.

Es gibt Hinweise darauf, dass der GPR55-Rezeptor eine wichtige Rolle bei der Regulation des Knochenstoffwechsels, der Kontrolle entzündlicher Schmerzen sowie bei der Proliferation von Tumorzellen spielt. In Tumoren unterschiedlichen Ursprungs wurde, im Vergleich zu gesundem Gewebe, eine deutlich höhere Expression des Rezeptors in transformierten Geweben beobachtet. Außerdem wird diese hohe Expression mit einer erhöhten Tumoraggressivität und einer schlechteren Prognose für den Patienten [24] in Zusammenhang gebracht. Außerdem wird angenommen, dass sie sowohl Wachstum, Migration und Invasion von Tumorzellen als auch die in-vivo-Metastasen-Generation fördert [21].

Neuere Studien schreiben dem GPR55-Rezeptor auch eine mögliche Beteiligung an der Kontrolle der Schmerzempfindlichkeit zu. In Nagetiermodellen über entzündlichen und neuropathischen Schmerz wurde festgestellt, dass Mäuse, denen der Rezeptor fehlt, keine mechanische Hyperalgesie (Überempfindlichkeit auf schmerzhafte Reize) zeigten [25].

Die Liganden, mit denen wir auf diesem Rezeptor wirken können, sind CBD (Antagonist) und THC (zweiphasige Wirkung → Agonist bei niedrigeren Dosen und Antagonist bei höheren Dosen).

 

GPR119-Rezeptor

Der GPR119-Rezeptor zeigt ein relativ schmales Expressionsmuster, das vorwiegend in Pankreas- und Darmgeweben auftritt [26, 27, 28].

Seine Lage in den β-Zellen der Langerhans-Inseln im Pankreas und in L-Zellen des Darms lenkt die Aufmerksamkeit auf die mögliche Beteiligung von GPR119 in der Kontrolle der Glukosehomöostase und Adipositas [30].

   GPR119 und die Behandlung von Adipositas

In vitro und Tiermodellstudien haben gezeigt, dass die Modulation des Rezeptors förderlich auf die Glukose-Homöostase wirkt, die Nahrungsaufnahme reduziert (und daher der Gewichtszunahme entgegenwirkt) und möglicherweise dabei hilft, Insulin produzierende β-Zellen in den Langerhans-Inseln zu konservieren [31].

    GPR119 und die Glukosehomöoestase

Die Expression von GPR119 in Pankreasinsel-β-Zellen hat zu der Hypothese geführt, dass dieser Rezeptor eine Rolle bei der Modulation der Insulinsekretion spielen könnte. In Tierversuchen wurde festgestellt, dass die Stimulation von GPR119 eine Doppelwirkung auf die Reduktion des Blutzuckerspiegels ausübt. Einerseits wird direkt, über die Pankreasinsel-β-Zellen, die Insulinfreisetzung gefördert und andererseits werden auf indirekte Weise, über die enteroendokrine Zellen, Inkretine wie GLP-1 (Glucagon-ähnliches Peptid) oder andere antihyperglykämische Mittel freigesetzt [32, 33, 34].

    GPR119 und mögliche Anwendungen bei der Entdeckung neuer Medikamente

Die derzeit verfügbaren, aus Tiermodellen stammenden, Daten bezüglich der Wirkung von GPR119-Agonisten weisen darauf hin, dass sie wichtige Wirkstoffe für die Behandlung von Typ-2-Diabetes und Adipositas sein könnten. Die durch GPR119-Stimulation bewirkte Freisetzung von GPL-1 verbessert die Glukosehomöostase und begrenzt gleichzeitig die Nahrungsaufnahme und die Körpergewichtszunahme [35, 36, 37].

 

Vanilloid-Rezeptoren des transitorischen Potentials oder TRPV

Es handelt sich hierbei um eine Familie von Ionenkanälen, die den Fluss von Ionen über die Zellmembran modulieren und auf diese Weise die Nervenleitgeschwindigkeit sowie die Übertragung, Modulation und Integration von schädlichen Stimuli beeinflussen [38]. Die TRPV in Säugetieren bestehen aus sechs Elementen, die, je nach Grad der Homologie, in zwei Gruppen (TRPV5-6 und TRPV1-4) eingeteilt werden und an der Wahrnehmung von thermischen und nozizeptiven Stimuli sowie an modulierenden Mechanismen lokaler Entzündungen beteiligt sind [39, 44, 45].

Ihr Muster der Gewebeverteilung ist sehr breit, da sie in praktisch allen Geweben vorhanden sind, insbesondere im zentralen und peripheren Nervensystem. Sie sind Mediator einer Vielzahl von Zellfunktionen, darunter Einleitung von Schmerz, Thermoregulation, Speichelsekretion, Entzündung, glatter Muskeltonus und Calcium-und Magnesium-Homöostase [47]. Die Funktion der Rezeptoren als Ionenkanal wird durch proinflammatorische Mediatoren, die bei Gewebeschäden freigesetzt werden, potenziert. Diese Tatsache, in Kombination mit ihrer weiten Verbreitung in verschiedenen Geweben, führt dazu, dass den Rezeptoren eine wichtige Rolle in der Modulation von Prozessen der entzündlichen Sensibilisierung von Nozizeptoren, die Hyperalgesie im beschädigten Bereich verursachen, zugeschrieben wird [41, 41, 42, 43]. Gegenwärtig werden diese Rezeptoren und ihre Wechselwirkung mit dem Endocannabinoid-System untersucht, um neue therapeutische Ziele für die analgetische Behandlung zu entwickeln.

Quellenverzeichnis für Cannabinoid-Rezeptoren

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