Einführung Tetrahydrocannabinol (THC) und Cannabidiol (CBD)

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Die Cannabispflanze enthält mehr als 144 Phytocannabinoide, die mit dem Endocannabinoid-System in Wechselwirkung treten [1]. Am besten bekannt und erforscht sind das psychotrope Tetrahydrocannabinol (THC) und das chemisch verwandte – aber nicht berauschende – Cannabidiol (CBD). Weitere Inhaltsstoffe der Pflanze, darunter Terpene und Flavonoide, beeinflussen die Effekte der Cannabinoide. Sie verleihen jeder Cannabissorte ihr unverwechselbares Aroma und haben eigenständige medizinische Wirkungen [2]. Cannabisbasierte Medikamente haben je nach THC- und CBD-Gehalt sowie dem Verhältnis zueinander unterschiedliche Wirkungen, was eine sorgfältige Überwachung der Therapie nötig macht.

Entdeckung von THC, CBD und des Endocannabinoid-Systems

Seit mehr als 5.000 Jahren wird Cannabis für medizinische, spirituelle und Erholungszwecke angewendet. Die Struktur der beiden Hauptinhaltsstoffe CBD und THC wurden in den Jahren 1963 beziehungsweise 1964 vom israelischen Cannabinoid-Pionier, dem Chemiker Raphael Mechoulam, aufgeklärt [3]. Seitdem nimmt die Forschung an Fahrt auf. Etwa 30 Jahre später wurden die Rezeptoren, an denen THC und CBD binden, entdeckt: Ein amerikanisches Forscherteam stieß 1990 auf den Cannabinoid-1-Rezeptor (CB1-Rezeptor) [4]. 1993 folgte die Entdeckung des Cannabinoid-2-Rezeptors (CB2-Rezeptor) durch englische Wissenschaftler*innen [5]. Das erste Endocannabinoid, also vom Körper selbst produzierte Cannabinoid, Anandamid wurde 1992 in Israel isoliert [6].

Diese Meilensteine führten zur Entdeckung des Endocannabinoidsystems (ECS), das aus Endocannabinoiden, Cannabinoid-Rezeptoren und Enzymen (welche Endocannabinoide auf- und abbauen) besteht. Das ECS reguliert zahlreiche physiologische Prozesse mit dem Ziel, ein optimales Gleichgewicht, die sogenannte Homöostase herzustellen. Einige Körperfunktionen unter Kontrolle durch das ECS sind [7]:

  • Energiehaushalt
  • Blutdruck
  • Appetit
  • Schmerzempfinden
  • Übelkeit und Erbrechen
  • Gedächtnis und Lernen
  • Embryonalentwicklung
  • Immunsystem

 

Gerät die Homöostase aus dem Gleichgewicht, kommt es zu Erkrankungen. Das ECS ist beispielsweise bei Parkinson, Alzheimer und Multiple Sklerose beteiligt [7].

Tetrahydrocannabinol (THC)

THC ist für seine psychotrope Wirkung bekannt, die das Cannabinoid durch Aktivierung von CB1-Rezeptoren auslöst, welche hauptsächlich im zentralen Nervensystem vorkommen. Die Wirkung wird oft als entspannend beschrieben und das Wohlbefinden steigt. Dabei können Nebenwirkungen wie beispielsweise Schwindel, Müdigkeit, Wahrnehmungsveränderungen, Mundtrockenheit oder Herzrasen auftreten. THC wird bei Beachtung von Gegenanzeigen und Vorsichtsmaßnahmen langfristig gut vertragen, da der Körper gegen viele der Nebenwirkungen eine Toleranz entwickelt. Psychotrope Effekte und Nebenwirkungen am Herzen gehen zurück.

Erkrankungen, bei denen THC gut wirksam sein kann, sind [8]:

  • chronische Schmerzen
  • Spastiken (insbesondere bei Multiple Sklerose)
  • Übelkeit und Erbrechen bei Chemotherapie
  • Anorexie (Appetitlosigkeit) und Kachexie (Gewichtsverlust), insbesondere bei Krebs- und HIV-Patient*innen

 

Nicht nur das ECS wird durch THC aktiviert: Das Cannabinoid beeinflusst auch andere Botenstoffe wie Glutamat, GABA (GABA-Aminobuttersäure) und Dopamin, da CB1-Rezeptoren präsynaptisch auf diesen Nervenzellen vorkommen.  Während diese Cannabinoid-Rezeptoren reichlich im zentralen Nervensystem vorkommen, ist der CB2-Rezeptor im gesunden Gehirn weniger vertreten [7]. THC kann seine Wirkung auch außerhalb des zentralen Nervensystems entfalten, da CB1-Rezeptoren auf Organen wie Herz, Lunge, Dünndarm, Niere und Leber sowie auf Immunzellen vorkommen [8].

Cannabidiol (CBD)

Das wichtigste nicht-psychotrope Cannabinoid ist CBD. Der Wirkstoff wirkt an CB1-Rezeptoren als negativer allosterischer Modulator, wodurch psychotrope Nebenwirkungen von THC reduziert werden können [9]. CBD hemmt die Fettsäureamidhydrolase (FAAH), ein Enzym, welches Anandamid abbaut. Dadurch wird das Endocannabinoid-System indirekt durch gesteigerte Anandamid-Spiegel aktiviert [7]. Auf CB2-Rezeptoren, welche hauptsächlich auf Immunzellen und im Magen-Darm-Trakt zu finden sind, wirkt CBD schwach aktivierend [8]. Bei gesunden Personen kommen im Gehirn kaum CB2-Rezeptoren vor. Im Gegensatz zum CB1-Rezeptor werden CB2-Rezeptor postsynaptisch ausgebildet. Bei bestimmten Erkrankungen kann die Anzahl dieser Rezeptoren im zentralen Nervensystem erhöht sein. Dazu gehören beispielsweise [7]:

  • Abhängigkeitserkrankungen
  • entzündliche Erkrankungen
  • Angststörungen
  • Epilepsie

 

CBD kann daher als neuroprotektive Substanz bei neuropsychiatrischen und neurologischen Erkrankungen wirksam sein [7].

Neben dem ECS werden noch viele weitere molekulare Ziele durch CBD beeinflusst. Im Jahr 2015 waren über 65 Angriffspunkte bekannt, an die CBD bindet. Dazu gehören Rezeptoren wie Serotoninrezeptoren (5-HT1A-Rezeptor) und Ionenkanäle. Insbesondere der – auch als Capsaicin-Rezeptor bezeichnete – TRPV1-Rezeptor. Durch Angriff an Serotoninrezeptoren wirkt CBD antidepressiv und angstlösend. Es wird angenommen, dass CBD über TRPV1-Rezeptoren neuroprotektiv, krampflösend, antipsychotisch und immunmodulierend wirkt. Daneben gibt es noch weitere kaum erforschte Zielstrukturen, wie Adenosin-Rezeptoren, bestimmte G-Protein gekoppelte Rezeptoren (GPR55, GPR18, GPR119), Glycin-Rezeptoren und Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptoren (PPARs) [10]. Wegen der antioxidativen und entzündungshemmenden Wirkung kann CBD bei Krebserkrankungen, neurodegenerativen Erkrankungen (z. B. Alzheimer) und Stoffwechselerkrankungen (z. B. Diabetes mellitus) wirksam sein [11].

Der Angriff an so vielen Zielstrukturen könnte die breiten Anwendungsgebiete von CBD bei verschiedenen Erkrankungen wie Schmerzen, Entzündungen und psychiatrischen Erkrankungen erklären [10].

Kombination von THC und CBD bei medizinischem Cannabis

Cannabisbasierte Medikamente werden unter anderem nach THC- und CBD-Gehalt sowie dem Verhältnis beider Cannabinoide zueinander eingeteilt. Fachleute unterscheiden THC-dominante, CBD-dominante und THC/CBD-balancierte Cannabissorten [12]:

THC-dominantTHC/CBD-balanciertCBD-dominant
Psychotrop
Schmerzlindernd
Appetitsteigernd
Antispastisch
Brechreizlindernd
Schlaffördernd [17]
Weniger psychotrop
Weniger appetitsteigernd [16]
Nicht psychotrop
Antiepileptisch[14]
Angstlösend
Entzündungshemmend[15]
Schmerzlindernd [15]
Immunmodulierend[13]
Antipsychotisch[13]
Suchtlindernd [13]
Schlaffördernd [23]

Cannabisprodukte mit hohem THC-Gehalt sind unter anderem bei Spastik im Rahmen von Multipler Sklerose, chronischen Schmerzen, Übelkeit und Erbrechen sowie bei Anorexie (Appetitverlust) und Kachexie (Gewichtsverlust), insbesondere bei Krebs- und HIV-Patient*innen, wirksam. Eine Doppelblindstudie aus dem Jahr 2021 zeigte, dass THC-reiche Cannabisextrakte Schlafstörungen lindern kann [17]. Wegen der psychotropen Wirkung sind besonders bei Therapiebeginn unerwünschte Effekte wie Schwindel oder Müdigkeit möglich [8].

Bei unerfahrenen Patient*innen kann es sinnvoll sein, die Behandlung mit einem THC/CBD-balancierten Cannabismedikament zu beginnen, da CBD antipsychotrop wirkt. Diese Medikamente enthalten etwa gleiche Mengen an THC und CBD. Höhere Dosen THC können so eingenommen werden, ohne starke Beeinträchtigungen befürchten zu müssen [18]. Ausgeglichene Cannabisprodukte können bei Schmerzen eine Dosisreduktion des THC-Anteils ermöglichen. Wegen der antientzündlichen Wirkung von CBD profitieren besonders rheumatische Erkrankungen, wie Arthritis, von ausgeglichenen Cannabisprodukten [15].

CBD-reiche Cannabissorten enthalten lediglich Spuren von THC und wirken daher nicht psychotrop. Mit Epidiolex® ist ein CBD-haltiges Fertigarzneimittel zur Behandlung seltener Epilepsien (Lennox-Gastaut-Syndrom, Dravet-Syndrom) bei Kindern sowie von Krämpfen bei tuberöser Sklerose verfügbar [14]. Weitere Wirkungen von CBD sind Immunmodulation, Schmerzlinderung, antipsychotische Effekte und Linderung bei Abhängigkeitserkrankungen. Für die Wirkung von CBD auf den Schlaf ist die Dosierung entscheidend. So wirken geringe Dosen eher stimulierend, während höhere Dosierungen schlaffördernd wirken [23].

Unterschiedliche Wirkung je nach Verhältnis der Cannabinoide zueinander

Cannabinoide können je nach Dosierung unterschiedliche, teils gegensätzlich Wirkungen auslösen. Fachleute sprechen von einem biphasischen Effekt. Studien zeigten, dass THC und CBD je nach Verhältnis zueinander unterschiedlich wirkt: Eine australische Studie aus dem Jahr 2019 mit vaporisierten Cannabisblüten ergab, dass niedrig dosiertes CBD die psychotropen Wirkungen von THC verstärkte. Hohe Dosen CBD dagegen wirkten antipsychotrop [19].

Die Cannabinoid-Wirkung wird auch durch Terpene, die ebenfalls in der Cannabispflanze vorkommen, beeinflusst: Myrcen wirkt beruhigend und schmerzlindernd, während Limonen angstlösend und stressreduzierend wirken kann. Pinen kann negative Effekte von THC auf das Gedächtnis abmildern [20].

Untersuchungen zeigten, dass auch der Einnahmezeitpunkt von THC und CBD wichtig ist: Wird zuerst CBD und dann in zeitlichem Abstand THC angewendet, kann es zu verstärkter THC-Wirkung kommen, während bei gleichzeitiger Gabe eine Verstärkung der psychotropen Effekte seltener beobachtet wurde [21].

Fazit

Medizininalcannabis wirkt selbst bei gleichem Gehalt an THC, CBD und Terpenen bei jeder Person unterschiedlich. Cannabispatient*innen sollten daher auf Signale ihres Körpers achten, um gemeinsam mit dem Arzt oder der Ärztin das optimale Cannabispräparat zu finden, welches  die beste Beschwerdelinderung bei möglichst wenigen unerwünschten Effekten hervorbringt.

In einer zweijährigen kanadischen Beobachtungsstudie an 585 Patient*innen aus dem Jahr 2021 verwendeten viele Betroffene zu Beginn der Cannabistherapie THC/CBD-balancierte Präparate. Im Laufe der Behandlung nahm die Anwendung von THC-dominanten Produkte zu, während die der ausgeglichenen Cannabissorten zurückging. Die Verschreibungen von CBD-dominanten Cannabisprodukten blieb dagegen annähernd unverändert. Die meisten Patient*innen wechselten ihr Cannabismedikament im Laufe der Therapie, was für eine unterschiedliche Beschwerdelinderung je nach Cannabinoid-Profil spricht. Lediglich 14 Prozent der Personen blieben nach einem Jahr beim gleichen Präparat [22]. Daher ist eine engmaschige ärztliche Begleitung von Cannabispatient*innen für den Therapieerfolg wichtig.

Quellen:

[1]        Freeman T P, Hindocha C, Green S F, Bloomfield M A P. Medicinal use of cannabis based products and cannabinoids BMJ 2019; 365 :l1141 doi:10.1136/bmj.l1141

[2]        Andre CM, Hausman JF, Guerriero G. Cannabis sativa: The Plant of the Thousand and One Molecules. Front Plant Sci. 2016;7:19. Published 2016 Feb 4. doi:10.3389/fpls.2016.00019

[3]        Pertwee RG. Cannabinoid pharmacology: the first 66 years. Br J Pharmacol. 2006;147 Suppl 1(Suppl 1):S163-S171. doi:10.1038/sj.bjp.0706406

[4]        Matsuda, L., Lolait, S., Brownstein, M. et al. Structure of a cannabinoid receptor and functional expression of the cloned cDNA. Nature 346, 561–564 (1990). https://doi.org/10.1038/346561a0

[5]        Munro, S., Thomas, K. & Abu-Shaar, M. Molecular characterization of a peripheral receptor for cannabinoids. Nature 365, 61–65 (1993). https://doi.org/10.1038/365061a0

[6]        Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor

BY WA DEVANE, L HANUS, A BREUER, RG PERTWEE, LA STEVENSON, G GRIFFIN, D                     GIBSON, A MANDELBAUM, A ETINGER, R MECHOULAM SCIENCE18 DEC 1992 : 1946-1949

[7]        Wu, J. Cannabis, cannabinoid receptors, and endocannabinoid system: yesterday, today, and tomorrow. Acta Pharmacol Sin 40, 297–299 (2019). https://doi.org/10.1038/s41401-019-0210-3

[8]        Das therapeutische Potenzial von Cannabis und Cannabinoiden The therapeutic potential of     cannabis and cannabinoids Dtsch Arztebl Int 2012; 109(29-30): 495-501; DOI:                                10.3238/arztebl.2012.0495

[9]        Chung H, Fierro A, Pessoa-Mahana CD (2019) Cannabidiol binding and negative allosteric modulation at the cannabinoid type 1 receptor in the presence of delta-9-tetrahydrocannabinol: An In Silico study. PLoS ONE 14(7): e0220025. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0220025

[10]      Britch, S.C., Babalonis, S. & Walsh, S.L. Cannabidiol: pharmacology and therapeutic targets. Psychopharmacology 238, 9–28 (2021). https://doi.org/10.1007/s00213-020-05712-8

[11]      Atalay S, Jarocka-Karpowicz I, Skrzydlewska E. Antioxidative and Anti-Inflammatory Properties of Cannabidiol. Antioxidants (Basel). 2019 Dec 25;9(1):21. doi: 10.3390/antiox9010021. PMID: 31881765; PMCID: PMC7023045.

[12]      Cannabisbasierte Arzneimittel: Therapieoption für die Psyche Dtsch Arztebl 2021; 118(10): A-512 / B-431 Willen, Christine

[13]      Larsen C, Shahinas J. Dosage, Efficacy and Safety of Cannabidiol Administration in Adults: A Systematic Review of Human Trials. J Clin Med Res. 2020;12(3):129-141. doi:10.14740/jocmr4090

[14]      Arzimanoglou A, Brandl U, Cross JH, Gil-Nagel A, Lagae L, Landmark CJ, Specchio N, Nabbout R, Thiele EA, Gubbay O, The Cannabinoids International Experts Panel; Collaborators. Epilepsy and cannabidiol: a guide to treatment. Epileptic Disord. 2020 Feb 1;22(1):1-14. doi: 10.1684/epd.2020.1141. PMID: 32096470.

[15]      Mlost, J.; Bryk, M.; Starowicz, K. Cannabidiol for Pain Treatment: Focus on Pharmacology and Mechanism of Action. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 8870. https://doi.org/10.3390/ijms21228870

[16]      Morgan CJ, Freeman TP, Schafer GL, Curran HV. Cannabidiol attenuates the appetitive              effects of Delta 9-tetrahydrocannabinol in humans smoking their chosen cannabis.                        Neuropsychopharmacology. 2010 Aug;35(9):1879-85. doi: 10.1038/npp.2010.58. Epub 2010    Apr 28. PMID: 20428110; PMCID: PMC2906701.

[17]      Jennifer H Walsh, Kathleen J Maddison, Tim Rankin, Kevin Murray, Nigel McArdle, Melissa J      Ree, David R Hillman, Peter R Eastwood, Treating Insomnia Symptoms with Medicinal                  Cannabis: A Randomized, Cross-Over Trial of the Efficacy of a Cannabinoid Medicine                 Compared with Placebo, Sleep, 2021;, zsab149, https://doi.org/10.1093/sleep/zsab149

[18]      Boggs DL, Nguyen JD, Morgenson D, Taffe MA, Ranganathan M. Clinical and Preclinical Evidence for Functional Interactions of Cannabidiol and Δ9-Tetrahydrocannabinol. Neuropsychopharmacology. 2018;43(1):142-154. doi:10.1038/npp.2017.209

[19]      Solowij, N., Broyd, S., Greenwood, Lm. et al. A randomised controlled trial of vaporised Δ9-tetrahydrocannabinol and cannabidiol alone and in combination in frequent and infrequent cannabis users: acute intoxication effects. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 269, 17–35 (2019). https://doi.org/10.1007/s00406-019-00978-2

[20]      Sommano, S.R.; Chittasupho, C.; Ruksiriwanich, W.; Jantrawut, P. The Cannabis Terpenes. Molecules 2020, 25, 5792. https://doi.org/10.3390/molecules25245792

[21]      Zuardi, A.W., Hallak, J.E.C. & Crippa, J.A.S. Interaction between cannabidiol (CBD) and ∆9                     tetrahydrocannabinol (THC): influence of administration interval and dose ratio between the       cannabinoids. Psychopharmacology 219, 247–249 (2012). https://doi.org/10.1007/s00213-      011-2495-x

[22]      Kalaba M, MacNair L, Peters EN, Eglit GML, Rapin L, El Hage C, Prosk E, Ware MA.                     Authorization Patterns, Safety, and Effectiveness of Medical Cannabis in Quebec.                            Cannabis Cannabinoid Res. 2021 May 10. doi: 10.1089/can.2020.0140. Epub ahead of print.     PMID: 33998902.

[23]      Babson, K.A., Sottile, J. & Morabito, D. Cannabis, Cannabinoids, and Sleep: a Review of the       Literature. Curr Psychiatry Rep 19, 23 (2017). https://doi.org/10.1007/s11920-017-0775-9

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About Minyi Lü

Minyi Lü suffers from chronic pain due to her finger arthritis. She has been treating her complaints very successfully with medicinal cannabis since 2017. As a pharmacist in internship, she now brings her know-how to report on the latest scientific findings around medicinal cannabis.

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