In den letzten Jahren hat das medizinische Interesse an Cannabispflanzen zugenommen, um die gesamte Zusammensetzung und die Wirkungen, die jede Substanz in unserem Körper erzeugen kann, besser zu verstehen. THC und CBD sind die bislang am besten untersuchten Cannabinoide. Dies sind allerdings nur zwei der über Tausend Verbindungen, die sich in der Pflanze finden lassen.

Leider können weltweit nicht alle Cannabinoide legal verwendet werden, da bestimmte Cannabinoide die Fähigkeit besitzen, den Bewusstseinszustand der Konsumenten zu verändern, was zu einer Stigmatisierung ihrer medizinischen Verwendung führt. Das bekannteste Cannabinoid, das diese Wirkung hervorruft, ist THC. Aus diesem Grund sind Cannabis-Arten mit einem hohen THC-Gehalt am beliebtesten bei Freizeit-Cannabiskonsumenten. Cannabispflanzen enthalten jedoch verschiedene chemische Verbindungen, die unterschiedliche Wirkungen auf das Gehirn hervorrufen können, ohne das Bewusstsein des Konsumenten zu verändern. Die große Zahl dieser Verbindungen, die als Cannabinoide bekannt sind, veranlasst die Forscher dazu, Cannabispflanzen weiter zu untersuchen, um das volle Potenzial und die Wirkungen jeder einzelnen Substanz aufzudecken und zu verstehen, wie die schädlichen Wirkungen, die einige von ihnen hervorrufen können, sich vermeiden lassen.

Der Hauptzweck dieses Artikels besteht darin, die Unterschiede zwischen den psychoaktiven und psychotropen Effekten, die durch Cannabinoide hervorgerufen werden, und der Art und Weise ihrer Wirkung zu unterscheiden. Auf diese Weise können wir beurteilen, welchen Einfluss Cannabinoide auf das Gehirn haben und ob sie die Wahrnehmung der Realität verändern oder nicht.

Psychoaktive und psychotrope Wirkung von Cannabinoiden

In der Mehrzahl der wissenschaftlichen Artikel, in denen synthetische Cannabinoide, Phytocannabinoide und Endocannabinoide analysiert werden, wird THC normalerweise als die wichtigste „psychoaktive“ Verbindung eingestuft, um seine Auswirkungen auf die Stimmung, das Gefühl und die Realitätswahrnehmung der Konsumenten zu beschreiben. Andererseits wurde CBD als die prominenteste „nicht-psychoaktive“ Substanz eingestuft, die keine Einflüsse auf das Gehirn hat, da sie die Wahrnehmung der Realität nicht verändert. Die meisten Wissenschaftler, die den medizinischen Nutzen von Cannabinoiden erforschen, verwenden den Begriff „nicht-psychoaktiv“, um die „nicht berauschenden“ Wirkungen von CBD zu spezifizieren. Auf der anderen Seite gilt CBD als psychoaktiv, obwohl es keine psychische Intoxikation hervorruft.

Wir von der Kalapa Clinic wollen in der Welt der medizinischen Cannabisforschung den Unterschied zwischen den Begriffen „psychotropisch“ und „psychoaktiv“ in Bezug auf Cannabinoide klären, um eine klare Unterscheidung der auf das Gehirn ausgeübten Wirkungen entsprechend den folgenden Definitionen richtig beurteilen zu können:

Psychoaktives Cannabinoid: Dies ist jedes Cannabinoid, das einen Einfluss auf das zentrale Nervensystem (ZNS) hat und die Fähigkeit besitzt, Stimmung, Angstgefühle, Stress, kognitive Prozesse und neurologische Signalprozesse zu verändern, ohne einen „Rausch“ hervorzurufen, also die sensorische Wahrnehmung zu beeinflussen. Dazu kann jedes Cannabinoid gehören, das Einfluss auf das ZNS hat, ohne das „High“ von Freizeit-Cannabis zu erzeugen.

Psychotropes Cannabinoid: Dies ist jedes Cannabinoid, das Einfluss auf das ZNS und bestimmte Bereiche des Gehirns hat, dabei jedoch „berauschende Effekte“ erzeugt. Abgesehen von den verschiedenen medizinischen Vorteilen, der Veränderung der Wahrnehmung, der Emotionen und des Verhaltens, wird die Veränderung der sensorischen Wahrnehmung insgesamt als „Rausch“ und manchmal als „psychotrope Wirkung“ definiert. Das bekannteste Cannabinoid, das für diesen Effekt verantwortlich ist, ist Delta-9-Tetrahydrocannabinol (THC).

Diese beiden Begriffe scheinen sich recht ähnlich zu sein, da wir über Cannabinoide sprechen, die auf das ZNS einwirken, um Änderungen in der Stimmung hervorzurufen. Das bedeutet, dass nicht jedes Cannabinoid, welches auf das ZNS wirkt, sensorische Veränderungen hervorruft, auch wenn es auf das Gehirn wirkt und Stimmungsänderungen auslöst.

Zur Spezifizierung und Klarstellung: Mehrere Cannabinoide sind psychoaktive Verbindungen, einschließlich THC, aber THC kann aufgrund seiner Fähigkeit, unsere Sinne zu verändern, als psychotropes Cannabinoid klassifiziert werden. Bislang sind THC, THCV und CBN die einzigen Cannabinoide, die offiziell als solche eingestuft werden. Nichtsdestotrotz zeigen mehrere Studien den medizinischen Nutzen von CBD und anderen Cannabinoiden bei verschiedenen Erkrankungen des ZNS, wie Epilepsie, Parkinson und Alzheimer, mit dem Potenzial, keine psychotropen Effekte hervorzurufen.

Tatsächlich kann CBD die Blut-Hirn-Schranke überwinden und das ZNS direkt beeinflussen, was Stimmungsänderungen hervorrufen kann, ohne berauschende Wirkungen wie THC sowie offensichtliche kognitive Veränderungen oder Entzugserscheinungen zu haben.

Hier können Forscher in die Irre geführt werden.  Sie identifizieren CBD unter anderem als ein nicht-psychoaktives Cannabinoid, da es keine „berauschenden Effekte“ hervorruft, obwohl es sich eindeutig um eine stimmungsverändernde Substanz handelt.

Die Auswirkungen von Cannabinoiden auf das ZNS verstehen

Industrial cannabis (hemp) has been used for textile to manufacture rope and clothing, however this material contained very little amounts of THC.  However, some specific cannabis strains can also contain high levels of THC, ranging from approximately 3% to 20%.  Moreover, there have already been over 150 other cannabinoids identified in the plant.  Other cannabinoids of interest including cannabinol (CBD), cannabinol (CBN), and cannabigerol (CBG) largely lack the ability to activate all cannabinoid receptors but are biologically active.

Als das Endocannabinoid-System (ECS) entdeckt wurde, gab es neben der Cannabinoid-Pharmakologie nur ein sehr begrenztes Wissen zu diesem Thema, was mit der Kontroverse über die Verwendung von Cannabis wegen seiner medizinischen Eigenschaften und seiner Anfälligkeit für Missbrauch und Abhängigkeit einherging. Dank der Forschung der letzten Jahre sind wir heute in der Lage, die Schlüsselsubstanzen zu beschreiben, die im Cannabis enthalten sind, sowie die meisten ihrer biologischen Eigenschaften und Wirkungsmechanismen durch das Endocannabinoid-System, wie zum Beispiel die Fähigkeit, die Modulation der Immunfunktion im Nervensystem zu vermitteln.[1]

Endocannabinoid-Rezeptoren

Das Endocannabinoid-System (ECS) besteht aus Cannabinoid-Rezeptoren, endogenen Cannabinoiden (Endocannabinoiden) und Enzymen, die die Endocannabinoide synthetisieren und abbauen. Die beiden bekanntesten Cannabinoid-Rezeptoren sind CB1 und CB2, die beide G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) sind.[2]

GPCRs übermitteln einen Großteil der physiologischen Reaktionen auf Hormone, Neurotransmitter und Umweltstimulanzien und haben daher großes Potenzial als therapeutische Ziele für ein breites Spektrum von Krankheiten.[3]

Tetrahydrocannabinol (THC) ist als die wichtigste psychoaktive Verbindung in Cannabis bekannt und erzeugt die meisten seiner medizinischen Wirkungen, durch Interaktion mit den CB1- und CB2-Rezeptoren. Beide Rezeptoren haben sieben Transmembrandomänen, die an G-hemmende Proteine gekoppelt sind, und sind mit Signalkaskaden verbunden, die den intrazellulären Kalziumspiegel regulieren können, wobei Adenylylcyclasen und cAMP, an der Kinase des Mitogen-aktivierten Proteins (MAP), beteiligt sind.

CB1-Rezeptoren lassen sich sowohl im gesamten Nervensystem als auch in anderen Organsystemen finden. Die Interaktion mit diesem Rezeptor spielt eine Rolle bei der Regulierung von Schmerzen, Stressreaktionen, Energieregulation, Lipogenese und Immunfunktion. Darüber hinaus haben Studien gezeigt, dass dieser Rezeptor hauptsächlich für die psychotropen Wirkungen von THC verantwortlich ist.

Andererseits sind die CB2-Rezeptoren hauptsächlich mit den Immunfunktionen assoziiert und befinden sich auf Immunzellen, einschließlich Mikrogliazellen innerhalb des Nervensystems. Ihre Präsenz im zentralen Nervensystem (ZNS) ist jedoch viel geringer als die von CB1.

Cannabinoide können jedoch auch an andere Rezeptoren binden, was die Existenz weiterer Cannabinoid-Rezeptoren oder sogar anderer Bindungsstellen vermuten lässt. Ein weiterer Cannabinoid-Rezeptor ist GPR55. GPR55 wird dosisabhängig durch THC aktiviert (als Agonist in niedrigen Dosen und als Antagonist in höheren Dosen) und durch CBD (Antagonist), bestimmte synthetische Cannabinoide, sowie durch endogene Cannabinoide wie Anandamid (AEA) und 2-Arachidonoylglycerin (2-AG) deaktiviert. Im Gegensatz zu CB1 und CB2 wird der GPR55-Rezeptor nicht durch den synthetischen Cannabinoidrezeptor-Agonisten WIN 55212-2 aktiviert und erhöht bei Aktivierung den intrazellulären Kalziumspiegel.

Endogene Cannabinoide

Die Entdeckung der Cannabinoidrezeptoren, die die Wirkung der Phytocannabinoide vermitteln, hat zur Erforschung der körpereigenen Liganden geführt, die diese Rezeptoren binden. Mehrere Studien haben ergeben, dass Anandamid und 2-AG die primären endogenen Liganden sind, die an CB1 und CB2 binden. Eine dieser Studien zeigt, dass Anandamid (AEA) an einen Cannabinoidrezeptor binden kann, der als Hirnbestandteil fungiert, was einen weiteren Beweis dafür liefert, dass Anandamid ein „endogenes Cannabimimetikum“ ist. Die euphorischen Wirkungen, die während der Studie erzeugt wurden, verliefen parallel zu denen, die durch psychotrope Cannabinoide wie THC verursacht werden.[4]

AEA and 2-AG are rapidly hydrolysed by fatty acid amide hydrolase (FAAH) and monoacylglycerol lipase (MAGL), their respective chief degradative enzymes.  However, there are also other enzymes that play a role in endocannabinoid metabolism. MAGL hydrolysis of 2-AG also represents an important pathway in the production of free arachidonic acid in the brain, which can suggest a role in neuro-inflammation. Inhibitors of FAAH and MAGL as well as genetically modified mice that lack these enzymes were used to elucidate endocannabinoid function, and as a test of their potential as therapeutic agents.

CB1-Rezeptor

CB1-Rezeptoren werden im Hippocampus, in mesolimbischen Dopaminbereichen (ventrales Tegmentalgebiet und Nucleus accumbens), im zingulären Kortex, im präfrontalen Kortex und im Kleinhirn exprimiert. Darüber hinaus wurden sie auch in den Mitochondrien identifiziert, wo sie möglicherweise Auswirkungen auf die Gedächtnisbildung haben. Die weite Verbreitung dieses Rezeptors könnte dazu beitragen, die vielfältigen Effekte bei der Manipulation des Endocannabinoid-Signalsystems zu erklären.

As mentioned before, CB1  receptors are G-coupled receptors, and represent the most prominent G-coupled receptors in human CNS. G-coupled proteins downregulate cyclic adenosine monophosphate (cAMP). CB1 agonism also activates the mitogen-activated protein (MAP) kinase intracellular signalling pathways.

Zum Beispiel können CB1-Rezeptoren, die auf präsynaptische Neuronen wirken, die GABA-Freisetzung, aber auch die Glutamatspiegel hemmen, mit der folgenden Modulation und Regulierung exzitatorischer Prozesse.

Anfangs dachte man, dass sich CB1-Rezeptoren nur im Gehirn befinden. Später wurden sie jedoch auch im ZNS und in kleineren Mengen in peripheren Organen gefunden. Seine Verteilung lässt sich den Verhaltenseffekten von Cannabis zu ordnen:

  • Vergnügen
  • Angstzustände
  • Furcht
  • Panik
  • Lernen und Gedächtnis
  • Nachdenken
  • Konzentration
  • Bewegung
  • Koordination
  • Erhöhter Appetit
  • Sinnes- und Zeitwahrnehmung

Kurz gesagt, aufgrund der weiten Verbreitung im Gehirn und verschiedenen Zelltypen, vermitteln CB1-Rezeptoren unterschiedliche Wirkungen. Sie sind für die Aufrechterhaltung eines empfindlichen Gleichgewichts zwischen neuronaler Hemmung und Erregung verantwortlich, insbesondere bei der dopaminergen Übertragung, was darauf hindeuten kann, dass hier hauptsächlich psychotrope Wirkungen erzeugt werden.[5]

Die Kenntnis ihrer Verteilung und zellulären Lokalisation kann es uns ermöglichen, herauszufinden, wo diese Rezeptoren an möglichen neurologischen und psychiatrischen Störungen beteiligt sind, um möglicherweise ein Ziel für eine Pharmakotherapie zu finden.

The fact that the CB1  receptor is located on presynaptic terminals of both GABA and glutamatergic neurons has tremendous implications for therapeutic use for phytocannabinoids and endocannabinoids.

Psychotrope Cannabinoide

Es gibt Hinweise darauf, dass Delta-9-THC bei menschlichen Probanden psychologische Veränderungen hervorrufen kann, die den beschriebenen Effekten, von in der Freizeit konsumierten Cannabis, ähneln. Allerdings hat sich gezeigt, dass das natürlich vorkommende Delta-8-Tetrahydrocannabinol (Delta-8-THC) nur geringfügig weniger wirksam ist. Es kann auch potenziell zu schwachen, cannabisinduzierten „Highs“ beitragen, da es in relativ geringen Mengen vorhanden ist. Darüber hinaus bewirkte die orale Verabreichung von Cannabinol (CBN) bei hohen Dosen keine psychischen Veränderungen, aber bei der intravenösen Injektion von CBN wurde festgestellt, dass es das cannabisähnliche „high“-Gefühl, bzw. psychotrope Wirkungen induziert.

Andererseits wurde festgestellt, dass Cannabidiol (CBD) psychisch inaktiv ist, wenn es sowohl oral als auch intravenös verabreicht wird, selbst bei Mengen, die weit über den Dosen liegen, bei denen Delta-9-THC bekanntermaßen seine psychotropen Wirkungen hervorruft.

In einem Experiment zeigten die Ergebnisse, dass mehrere der Cannabinoide in der Lage waren, Verhaltensänderungen bei Rhesusaffen, Totenkopfäffchen oder Hunden hervorzurufen. Diese Daten stimmen mit denen aus humanpsychopharmakologischen Studien überein. Die Ergebnisse zeigten, dass andere Cannabinoide, wie Delta-8-THC und CBN, alle weniger stark als Delta-9-THC waren und dass CBD psychisch inaktiv war.

Es wurde berichtet, dass CBN bei Rhesusaffen keine verhaltensändernden Effekte auslöste, jedoch bei Totenkopfäffchen und Hunden delta-9-THC-ähnliche Verhaltensänderungen bewirkte. Wie in den Humanstudien war es in beiden Tests deutlich weniger stark (etwa 10-mal weniger stark) als Delta-9-THC.

Die psychotropen Reaktionen, die durch diese Cannabinoide hervorgerufen werden, sind sehr vielfältig und werden stark durch das Verhalten der Gruppe beeinflusst:

  • Euphorie; Es wird angenommen, dass sie einer Stimulation des Belohnungszentrums des limbischen Systems folgt, welche die Freisetzung von Dopamin aus den Nucleus accumbens bewirkt
  • Kichern oder Lachen
  • Veränderung der visuellen Wahrnehmung
  • Größenabstände von Objekten werden verzerrt
  • Beeinträchtigung der Zeitwahrnehmung, was zu einem Gefühl der Zeitlosigkeit führen kann
  • Beeinträchtigtes Kurzzeitgedächtnis und selektive Aufmerksamkeit; z.B. kann der Anfang eines Satzes vergessen werden, bevor dieser beendet ist
  • Konsumenten können leicht abgelenkt werden
  • Beeinträchtigte psychologische Tests wie Kopfrechnen, Ziffernsymbol-Substitution und Verfolgungsmessertests
  • Die Effekte können von Gefühlen tiefer Einsicht und Wahrheit begleitet sein
  • Gedächtnisdefekte können noch Wochen nach der Abstinenz fortbestehen
  • Beeinträchtigtes Gedächtnis kann zu einer weniger effektiven Konzentration führen
  • eine Unempfindlichkeit gegenüber Gefahren oder den Folgen von Handlungen; Ein auffälliges Phänomen ist der intermittierende wellenförmige Charakter dieser Effekte, der sich auf Stimmung, visuelle Eindrücke, Zeit- und Raumgefühl und andere Funktionen auswirkt. [6]

Nonetheless, the results of the experiments conducted with cannabis can be particularly difficult to interpret. There are three main reasons for this:

  • First, cannabis contains a number of compounds, both cannabinoid and non-cannabinoid, having different pharmacological properties.
  • Second, the chemical composition of cannabis is not always the same. It is affected by heat when smoked and by storage and also depends on the geographical origin of the plant material.
  • Third, and maybe most important, there is evidence that the effects of delta-9-THC can be intensified or attenuated by CBN, CBD and other constituents of cannabis.[7]

Die Synergie der Cannabinoide: Wie einige Cannabinoide psychotrope Wirkungen hemmen können

Die meisten Medikamente auf Cannabinoid-Basis, die auf ärztliche Verschreibung erhältlich sind, sind THC-Derivate, die bei Anorexie und Erbrechen im Zusammenhang mit Chemotherapie empfohlen werden. Infolge der systematischen Aktivierung des CB1-Rezeptors gehören zu den Begleiterscheinungen immer kardiovaskuläre Funktionsstörungen, Verdauungsstörungen, neurologische Störungen und das Potenzial zur Abhängigkeit. In diesem Fall können wir den Erfolg von Sativex sehen. Ziel der Cannabinoid-Forschung ist es, die vielversprechenden therapeutischen Potenziale der Cannabinoide ohne diese unerwünschten psychotropen Wirkungen voll auszuschöpfen.

Erstens können Phytocannabinoide die unerwünschten psychotropen Wirkungen von Verbindungen blockieren, die auf den CB1-Rezeptor abzielen. Obwohl der genaue Mechanismus, wie das 1:1-Verhältnis von CBD zu THC eine gute Verträglichkeit von Sativex für die Patienten ermöglicht, nicht klar ist, trägt die Zugabe von CBD zweifellos zur Prävention der mit THC verbundenen Nebenwirkungen bei.

Zweitens besitzen allein die Phytocannabinoide ein großes Potenzial als Angriffspunkte für Medikamente. Mit Ausnahme von THC sind die meisten der bisher identifizierten Phytocannabinoide nicht-psychotrop, was sie zu einer sichereren und praktikablen Option, auch bei Drogenscreenings, macht. Es wurde bereits über ermutigende Ergebnisse hinsichtlich ihres therapeutischen Potenzials bei verschiedenen Krankheiten berichtet.

Drittens können allosterische Modulatoren, die die Wirkung von CB1-Rezeptor-Agonisten/Antagonisten modifizieren sollen, die Nebenwirkungen minimieren. Die Forschung hat in den letzten Jahren bedeutende Fortschritte in diese Richtung gemacht, wobei mehrere synthetische oder natürliche Verbindungen als allosterische CB1-Rezeptorliganden charakterisiert wurden. Kurz gesagt, CBD kann als inverser Agonist und als negativer allosterischer Modulator wirken, was zeigt, dass CBD die Fähigkeit besitzt, den psychotropen Effekten von THC, welche durch CB1-Rezeptoren produziert werden, entgegenzuwirken oder sie zu minimieren.

Als Hauptvermittler der psychoaktiven Wirkung von THC hat CB1 im Laufe der Jahre enormes Interesse erregt. Seine weit verbreitete Ausprägung und seine vielseitigen Funktionen unterstützen nicht nur sein vielversprechendes Potenzial als Angriffspunkt für Medikamente gegen verschiedene Krankheiten, sondern machen auch die unerwünschten Nebenwirkungen fast unvermeidlich. Diese Komplikation treibt die Forscher dazu an, sich mehr Untersuchungen zu CB2 und anderen Phytocannabinoiden und Cannabinoiden zu widmen. [8]

Schlussfolgerung zu den psychoaktiven und psychotropen Wirkungen von Cannabinoiden

Zusammenfassend sollte bekannt sein, dass viele Cannabinoide psychoaktiv sind, aber nicht alle von ihnen psychotrope Wirkungen haben. Aus diesem Grund wird THC differenziert, da es ein psychoaktives Cannabinoid ist, das psychotrope Effekte erzeugt, indem es die sensorische Wahrnehmung und die motorischen Fähigkeiten verändert.  Es ist auch bekannt, dass der CB1-Rezeptor diese psychotropen Wirkungen vermittelt, was die Forscher dazu veranlasst, die Rolle anderer Rezeptoren hinsichtlich psychotroper Wirkungen sowie anderer Cannabinoide und Phytocannabinoide mit der Fähigkeit, diese Nebenwirkungen zu hemmen, weiter zu untersuchen.

[1] Cabral, G. A., et alt. (2015). Turning Over a New Leaf: Cannabinoid and Endocannabinoid Modulation of Immune Function. Journal of Neuroimmune Pharmacology, 10(2), 193–203. doi:10.1007/s11481-015-9615-z

[2] Mackie K (2007). Understanding cannabinoid psychoactivity with mouse genetic models. PLoS Biol 5(10): e280. doi:10.1371/journal.pbio.0050280

[3] Rosenbaum, D. M., et alt. (2009). The structure and function of G-protein-coupled receptors. Nature, 459(7245), 356–363. https://doi.org/10.1038/nature08144

[4] Fride, E., & Mechoulam, R. (1993). Pharmacological activity of the cannabinoid receptor agonist, anandamide, a brain constituent. European Journal of Pharmacology, 231(2), 313–314. doi:10.1016/0014-2999(93)90468-w

[5] Atkinson, D. L., & Abbott, J. K. (2018). Cannabinoids and the Brain: The Effects of Endogenous and Exogenous Cannabinoids on Brain Systems and Function. The Complex Connection Between Cannabis and Schizophrenia, 37–74. doi:10.1016/b978-0-12-804791-0.00003-3

[6] Haydock, S. (2012). Drug dependence. Clinical Pharmacology, 136–159. doi:10.1016/b978-0-7020-4084-9.00050-1

[7] Zou, S., & Kumar, U. (2018). Cannabinoid Receptors and the Endocannabinoid System: Signaling and Function in the Central Nervous System. International journal of molecular sciences, 19(3), 833. https://doi.org/10.3390/ijms19030833

[8] Zou, S., & Kumar, U. (2018). Cannabinoid Receptors and the Endocannabinoid System: Signaling and Function in the Central Nervous System. International journal of molecular sciences, 19(3), 833. https://doi.org/10.3390/ijms19030833