Negli ultimi anni, è cresciuto l’interesse medico sulle piante di cannabis, con l’intenzione di comprendere maggiormente la composizione complessiva e gli effetti che ogni sostanza può produrre sui nostri corpi. A oggi, i cannabinoidi più studiati sono THC e CBD, ma questi sono solo due delle migliaia di componenti presenti nella pianta.

Sfortunatamente, non tutti i cannabinoidi possono essere utilizzati legalmente in tutto il mondo, a causa dell’abilità di alcuni di essi di alterare lo stato di coscienza degli usuari, causando di conseguenza uno stigma in merito al loro utilizzo medico. Il più conosciuto per la produzione di tale effetto è il THC. Per questa ragione, le varietà di cannabis con alti contenuti di THC sono principalmente utilizzate da consumatori di cannabis ricreativa. Tuttavia, le piante di cannabis includono anche molte altre componenti chimiche, capaci di produrre differenti effetti sul cervello, senza però alterare la coscienza dell’usuario. Il grande numero di questi chimici, conosciuti come cannabinoidi, spinge le ricerche a studiare ulteriormente le piante di cannabis, al fine di rivelare il pieno potenziale e gli effetti di ogni sostanza e per comprendere come evitare gli effetti collaterali che alcuni di essi potrebbero produrre.

Il principale obiettivo di quest’articolo è di distinguere le differenze tra gli effetti psicoattivi e psicotropi prodotti dai cannabinoidi e di comprendere come essi li producono. Tutto ciò ci permetterà di determinare quale influenza hanno i cannabinoidi sul cervello e se alterino o no la percezione della realtà della persona.

Effetti psicoattivi e psicotropi dei cannabinoidi

Nella maggior parte degli articoli scientifici che analizzano cannabinoidi sintetici, fitocannabinoidi ed endocannabinoidi, il THC è stato solitamente classificato come il principale composto “psicoattivo”, per descrivere i suoi effetti sullo stato d’animo, sulle emozioni e sulla percezione della realtà dell’utilizzatore. Dall’altra parte, il CBD è stato classificato come la sostanza “non psicoattiva” più rilevante, che non ha alcuna influenza sul cervello tramite effetti di alterazione della percezione. Gran parte degli scienziati, che stanno investigando i benefici medici dei cannabinoidi, usa il termine “non psicoattivo” per identificare gli effetti “non intossicanti” del CBD. Tuttavia, è al contempo vero che il CBD è psicoattivo, anche se non produce alcuna intossicazione mentale.

Noi di Kalapa Clinic vogliamo chiarire, all’interno del mondo della ricerca sulla cannabis terapeutica, la differenza tra i termini “psicotropo” e “psicoattivo” inerente ai cannabinoidi, al fine di definire appropriatamente una chiara distinzione degli effetti prodotti sul cervello, secondo le seguenti definizioni:

Cannabinoidi psicoattivi: questi sono tutti i cannabinoidi che influiscono sul sistema nervoso centrale (SNC), possedendo l’abilità di alterare l’umore, l’ansia, lo stress, i processi cognitivi e anche quelli di segnalazione neurologica, senza compromettere però la percezione sensoriale, identificata come “intossicazione”. A questo gruppo appartengono tutti i cannabinoidi che in qualche modo hanno influenza sul SNC, senza però produrre lo ‘sballo’ della cannabis ricreativa.

Cannabinoidi psicotropi: questi sono tutti i cannabinoidi che influiscono sul SNC e specifiche aree del cervello, producendo “effetti intossicanti”. Oltre ai vari benefici medici, l’alterazione della percezione, dell’emozione e del comportamento e, generalmente, della percezione sensoriale viene definita come “intossicazione” e talvolta come “effetto psicotropo”. Il cannabinoide più conosciuto, responsabile di tali alterazioni, è il delta-9-tetraidrocannabinolo (THC).

Questi due termini possono sembrare abbastanza simili, giacché stiamo parlando di cannabinoidi che agiscono sul SNC per indurre alterazioni dell’umore. Tutto ciò è per dire che non tutti i cannabinoidi che agiscono sul SNC producono alterazioni sensoriali, sebbene però agiscano sul cervello e inducano cambi nello stato d’animo.

Per specificare e chiarire, molti cannabinoidi sono composti psicoattivi, compreso il THC, ma quest’ultimo può essere differenziato come cannabinoide psicotropo, data la sua abilità di alterare i nostri sensi. A oggi, THC, THCV e CBN sono gli unici cannabinoidi ufficiali ad essere classificati come tali. Ciò nonostante, numerosi studi hanno mostrato i benefici medici del CBD e di altri cannabinoidi per svariate condizioni che coinvolgono il SNC, come epilessia, Parkinson, Alzheimer, con il potenziale di non produrre alcun effetto psicotropo.

Infatti, il CBD può attraversare la barriera ematoencefalica e può incidere direttamente sul SNC, con conseguenti cambi nell’umore, senza produrre però gli effetti intossicanti, tipici del THC, di alterazione cognitiva e astinenza.

Qui è dove, per i ricercatori, l’argomento può essere fuorviante. Essi identificano il CBD, tra gli altri, come un cannabinoide non psicoattivo, a causa della mancata produzione degli “effetti intossicanti”, sebbene però queste sono sostanze che chiaramente alterano l’umore.

Comprendere gli effetti dei cannabinoidi sul SNC

Quando si scoprì il sistema endocannabinoide (SEC), la conoscenza sull’argomento era molto limitata, così come lo era la farmacologia dei cannabinoidi, che venne accompagnata dalla controversia sull’uso della cannabis per le sue proprietà medicinali e capacità di abuso e dipendenza. Grazie a tutta la ricerca condotta negli ultimi anni, oggi siamo in grado di descrivere le sostanze chiave presenti nella cannabis, insieme alla maggior parte delle loro proprietà biologiche e meccanismi d’azione, attraverso il sistema endocannabinoide, come l’abilità di mediare la modulazione della funzione immunitaria all’interno del sistema nervoso.[1]

Recettori endocannabinoidi

Il sistema endocannabinoide (SEC) è composto da recettori cannabinoidi, cannabinoidi endogeni (endocannabinoidi) ed enzimi che sintetizzano e degradano gli endocannabinoidi. I due recettori cannabinoidi più conosciuti sono CB1 e CB2, entrambi recettori accoppiati alla proteina G (GPCR).[2]

I recettori GPCR mediano la maggior parte delle risposte fisiologiche agli ormoni, neurotrasmettitori e stimoli ambientali e, per questo motivo, possiedono un vasto potenziale come obiettivo terapeutico per un’ampia gamma di malattie. [3]

Il tetraidrocannabinolo (THC) è conosciuto come il principale componente psicoattivo della cannabis e produce la maggior parte degli effetti medici tramite l’interazione con i recettori CB1 e CB2. Entrambi i recettori possiedono sette domini transmembrana, accoppiati a proteine inibitorie G e collegati a cascate di segnalazione che potrebbero regolare i livelli intracellulari di calcio, coinvolgendo l’adenilico ciclasi e il cAMP, proteina chinasi attivata da mitogeni (MAP).

Il recettore CB1 è espresso in tutto il sistema nervoso, così come in altri sistemi di organi. L’interazione con questo recettore gioca un ruolo nella regolazione del dolore, delle risposte allo stress, della regolazione energetica, della lipogenesi e della funzione immunitaria. In aggiunta, gli studi hanno mostrato come questo recettore è il principale responsabile degli effetti psicotropi del THC.

Dall’altro lato, il CB2 è principalmente associato alle funzioni immunitarie e, infatti, è maggiormente espresso nelle cellule immunitarie, tra cui le cellule microgliali all’interno del sistema nervoso. Ciò nonostante, tale presenza nel sistema nervoso centrale (SNC) è di gran lunga inferiore a quella del CB1.

In aggiunta, i cannabinoidi possono anche legarsi ad altri recettori, suggerendo l’esistenza di ulteriori recettori cannabinoidi o anche altri siti di legame. Un altro recettore cannabinoide è il GPR55. Il GPR55 viene attivato in funzione della dose del THC (come agonista a bassi dosaggi e antagonista ad alti) e disattivato dal CBD (antagonista), da determinati cannabinoidi sintetici e da cannabinoidi endogeni, come l’Anandamide (AEA) e il 2-arachidonilglicerolo (2-AG). Diversamente da CB1 e CB2, i recettori GPR55 non vengono attivati dall’agonista sintetico del recettore cannabinoide, WIN 55212-2, e aumentano i livelli intracellulari di calcio una volta attivati.

Cannabinoidi endogeni

La scoperta dei recettori cannabinoidi, che mediano le azioni dei fitocannabinoidi, ha portato alla ricerca di ligandi endogeni che si leghino a tali recettori. Vari studi hanno mostrato che l’Anandamide e il 2-AG sono i principali ligandi endogeni che legano con i recettori CB1 e CB2. Uno di questi studi mostra che l’Anandamide (AEA) può legarsi al recettore cannabinoide agendo come un componente del cervello, fornendo ulteriori prove che l’anandamide sia un ‘cannabimimetico endogeno’. Gli effetti euforici prodotti durante lo studio erano anche paralleli a quelli causati dai cannabinoidi psicotropi, come il THC.[4]

AEA and 2-AG are rapidly hydrolysed by fatty acid amide hydrolase (FAAH) and monoacylglycerol lipase (MAGL), their respective chief degradative enzymes.  However, there are also other enzymes that play a role in endocannabinoid metabolism. MAGL hydrolysis of 2-AG also represents an important pathway in the production of free arachidonic acid in the brain, which can suggest a role in neuro-inflammation. Inhibitors of FAAH and MAGL as well as genetically modified mice that lack these enzymes were used to elucidate endocannabinoid function, and as a test of their potential as therapeutic agents.

Recettore CB1

I recettori CB1 sono espressi nell’ippocampo, nelle aree mesolimbiche della dopamina (area tegmentale ventrale e nuclei accumbens), nella corteccia cingolata e prefrontale e nel cervelletto. In aggiunta, sono stati anche identificati nei mitocondri, dove potrebbero esercitare effetti sulla formazione della memoria. L’ampia distribuzione di questo recettore potrebbe aiutare a spiegare i diversi effetti nella manipolazione del sistema di segnalazione degli endocannabinoidi.

As mentioned before, CB1  receptors are G-coupled receptors, and represent the most prominent G-coupled receptors in human CNS. G-coupled proteins downregulate cyclic adenosine monophosphate (cAMP). CB1 agonism also activates the mitogen-activated protein (MAP) kinase intracellular signalling pathways.

Per esempio, i recettori CB1, attuando sui neuroni presinaptici, potrebbero inibire il rilascio di GABA, ma anche i livelli di glutammato, con la conseguente modulazione e regolazione dei processi eccitatori.

All’inizio, si credeva che il CB1 era solamente espresso nel cervello, ma più tardi venne individuato nel SNC e, in piccole quantità, negli organi periferici. La sua distribuzione corrisponde agli effetti comportamentali della cannabis:

  • Piacere,
  • Ansia,
  • Paura,
  • Panico,
  • Apprendimento e memoria,
  • Pensiero,
  • Concentrazione,
  • Movimento,
  • Coordinazione,
  • Aumento d’appetito e
  • Percezione sensoriale e temporale.

In breve, data l’estesa distribuzione nel cervello e nei differenti tipi di cellule, i recettori CB1 mediano diversi effetti. Essi sono responsabili di mantenere il delicato equilibrio neuronale di inibizione e eccitazione, specialmente nella trasmissione dopaminergica, che può suggerire che qui è dove gli effetti psicotropi si producono principalmente. [5]

Conoscere la loro distribuzione e la localizzazione cellulare ci può permettere di scoprire dove sono coinvolti questi recettori nel caso dei disturbi neurologici e psichiatrici, al fine di possibilmente trovare il bersaglio per la farmacoterapia.

The fact that the CB1  receptor is located on presynaptic terminals of both GABA and glutamatergic neurons has tremendous implications for therapeutic use for phytocannabinoids and endocannabinoids.

Cannabinoidi psicotropi

Esistono evidenze che il delta-9-THC può produrre cambiamenti psicologici in soggetti umani, simili a quelli generati ricreativamente con la cannabis. Tuttavia, il delta-8-tetraidrocannabinolo (delta-8-THC), presente in natura, ha mostrato di essere solo poco meno potente. Questo cannabinoide può anche potenzialmente contribuire all’effetto di ‘sballo’ prodotto dalla cannabis, ma solo in piccola parte, dal momento che è solamente presente in quantità relativamente piccole. In aggiunta, ad alti dosaggi, l’amministrazione orale di cannabinolo (CBN) non produceva alterazioni fisiche, ma quando il CBN veniva iniettato intravenoso, si notò che induceva gli effetti psicotropi di ‘sballo’ simili alla cannabis.

Dall’altro lato, si scoprì che il cannabidiolo (CBD) era psichicamente inattivo sia in amministrazione orale sia intravenosa, anche a dosaggi nettamente superiori a quelli a cui il delta-9-THC si conosceva producesse i suoi effetti psicotropi.

In un esperimento, i risultati mostrarono che molti cannabinoidi erano in grado di produrre cambi comportamentali, nelle scimmie rhesus, nelle scimmie scoiattolo e nei cani. Questo dato è coerente con quelli ottenuti con studi psicofarmacologici sugli umani. I risultati mostrarono che altri cannabinoidi, come il delta-8-THC e il CBN, erano tutti meno potenti del delta-9-THC e che il CBD era psichicamente inattivo.

Si riportò che il CBD non produceva alcun effetto sul comportamento, nelle scimmie rhesus, ma generava effetti di cambiamento comportamentale, simili al delta-9-THC, nelle scimmie scoiattolo e nei cani. Come negli studi sugli umani, esso era notevolmente meno potente (circa 10 volte meno) del delta-9-THC in entrambi i test.

Le reazioni psicotrope prodotte da questi cannabinoidi sono molto varie, essendo altamente influenzate dal comportamento del gruppo, e possono includere:

  • Si crede segua la stimolazione del percorso di ricompensa del sistema limbico, causando il rilascio di dopamina dai nuclei accumbens.
  • Risatine o risata,
  • Cambio nella percezione visuale,
  • Le grandezze degli oggetti distanti sono distorte,
  • Perdita di percezione del tempo, che può portare a un senso di atemporalità,
  • Compromissione della memoria a breve termine e attenzione selettiva; l’inizio di una frase potrebbe essere dimenticata prima che venga finita,
  • L’usuario può distrarsi facilmente,
  • Compromissione dei test psicologici, come aritmetica mentale, sostituzione cifra-simbolo e test di misurazione dell’obiettivo,
  • Gli effetti potrebbero essere accompagnati da sensazioni di profonda coscienza e verità,
  • I deficit della memoria potrebbero persistere per settimane dopo l’astinenza,
  • La memoria compromessa può portare a una minore concentrazione,
  • Si produce un’insensibilità al pericolo o alle conseguenze di un’azione. Un fenomeno sorprendente è l’intermittente natura ondulatoria di questi effetti, che colpiscono l’umore, le impressioni visive, il senso del tempo e altre funzioni.[6]

Nonetheless, the results of the experiments conducted with cannabis can be particularly difficult to interpret. There are three main reasons for this:

  • First, cannabis contains a number of compounds, both cannabinoid and non-cannabinoid, having different pharmacological properties.
  • Second, the chemical composition of cannabis is not always the same. It is affected by heat when smoked and by storage and also depends on the geographical origin of the plant material.
  • Third, and maybe most important, there is evidence that the effects of delta-9-THC can be intensified or attenuated by CBN, CBD and other constituents of cannabis.[7]

Sinergia dei cannabinoidi: come alcuni cannabinoidi potrebbero inibire gli effetti psicotropi

La maggior parte dei farmaci disponibili sul mercato, sotto prescrizione medica, sono derivati del THC, raccomandati per anoressia ed emesi associate alla chemioterapia. Come risultato di un’attivazione sistemica del recettore CB1, gli effetti di accompagnamento includono sempre disfunzioni cardiovascolari, insufficienze digestive, disturbi neurologici e potenziale di dipendenza. Possiamo infatti vedere il successo del Sativex in questo caso. L’obiettivo della ricerca sui cannabinoidi è di esplorare appieno i loro promettenti potenziali terapeutici, senza questi effetti collaterali psicotropi.

In primo luogo, i fitocannabinoidi potrebbero bloccare gli effetti indesiderati psicotropi dei composti che mirano al recettore CB1. Sebbene non sia ancora chiaro l’esatto meccanismo di come un rapporto 1:1 di CBD e THC permetta al Sativex di essere ben tollerato dai pazienti; l’aggiunta di CBD sicuramente contribuisce a prevenire gli effetti collaterali associati.

In secondo luogo, i fitocannabinoidi da soli possiedono un grande potenziale come bersaglio farmacologico. Escludendo il THC, la maggior parte dei fitocannabinoidi identificati fin ora sono non psicotropi, rendendoli una soluzione sicura e affidabile per i test antidroga. Esistono già risultati incoraggianti riportati sui loro potenziali terapeutici in varie malattie.

Infine, i modulatori allosterici, disegnati per modificare l’effetto degli agonisti/antagonisti del recettore CB1, potrebbero essere utili per minimizzare gli effetti collaterali. Negli ultimi anni, la ricerca ha proseguito significativamente in questa direzione, con vari composti sintetici o naturali, caratterizzati come ligandi allosterici del recettore CB1. In breve, il CBD potrebbe agire come agonista inverso e come modulatore allosterico negativo, mostrando la sua abilità di contrastare o minimizzare gli effetti psicotropi del THC, prodotti attraverso i recettori CB1.

Come principale mediatore dell’effetto psicoattivo del THC, il CB1 ha ottenuto un grande interesse durante gli anni. La sua ampia espressione e le sue funzioni versatili non solo supportano il suo promettente potenziale come bersaglio farmacologico per varie malattie, ma anche rendono gli effetti collaterali indesiderati quasi inevitabili. Questa complicazione spinge i ricercatori a dedicare la maggior parte delle investigazioni sul CB2 e su altri fitocannabinoidi e cannabinoidi.[8]

Conclusione sugli effetti psicoattivi e psicotropi dei cannabinoidi

Per concludere, deve essere chiaro che molti cannabinoidi sono psicoattivi, ma non tutti producono effetti psicotropi. Per questo motivo il THC è differente, dal momento che è un cannabinoide psicoattivo che produce effetti psicotropi, alterando la percezione sensoriale e le abilità motorie. È inoltre risaputo che il recettore CB1 media questi effetti psicotropi, spingendo i ricercatori a investigare ulteriormente i ruoli di altri recettori in merito agli effetti psicotropi, così come altri cannabinoidi e fitocannabinoidi con l’abilità di inibire queste reazioni avverse.

[1] Cabral, G. A., et alt. (2015). Turning Over a New Leaf: Cannabinoid and Endocannabinoid Modulation of Immune Function. Journal of Neuroimmune Pharmacology, 10(2), 193–203. doi:10.1007/s11481-015-9615-z

[2] Mackie K (2007). Understanding cannabinoid psychoactivity with mouse genetic models. PLoS Biol 5(10): e280. doi:10.1371/journal.pbio.0050280

[3] Rosenbaum, D. M., et alt. (2009). The structure and function of G-protein-coupled receptors. Nature, 459(7245), 356–363. https://doi.org/10.1038/nature08144

[4] Fride, E., & Mechoulam, R. (1993). Pharmacological activity of the cannabinoid receptor agonist, anandamide, a brain constituent. European Journal of Pharmacology, 231(2), 313–314. doi:10.1016/0014-2999(93)90468-w

[5] Atkinson, D. L., & Abbott, J. K. (2018). Cannabinoids and the Brain: The Effects of Endogenous and Exogenous Cannabinoids on Brain Systems and Function. The Complex Connection Between Cannabis and Schizophrenia, 37–74. doi:10.1016/b978-0-12-804791-0.00003-3

[6] Haydock, S. (2012). Drug dependence. Clinical Pharmacology, 136–159. doi:10.1016/b978-0-7020-4084-9.00050-1

[7] Zou, S., & Kumar, U. (2018). Cannabinoid Receptors and the Endocannabinoid System: Signaling and Function in the Central Nervous System. International journal of molecular sciences, 19(3), 833. https://doi.org/10.3390/ijms19030833

[8] Zou, S., & Kumar, U. (2018). Cannabinoid Receptors and the Endocannabinoid System: Signaling and Function in the Central Nervous System. International journal of molecular sciences, 19(3), 833. https://doi.org/10.3390/ijms19030833