Anandamid – dieses Endocannabinoid macht uns glücklich

anandamid

“Glückseligkeit“ – das ist die Bedeutung von Anandamid, das bekannteste und wissenschaftlich zuerst beschriebene Endocannabinoid. Es gehört zu den wichtigsten Endocannabinoiden zur Steuerung des Gleichgewichts in unserem Körper, genannt Homöostase.

Wie das psychotrope Tetrahydrocannabinol (THC), aktiviert Anandamid die Cannabinoid-Rezeptoren und hat zahlreiche wichtige Funktionen für den Körper: So spielt Anandamid beim Belohnungssystem eine Rolle und trägt dazu bei, Schmerzen und Krämpfe zu lindern. Anandamid sorgt sogar bei manchen Ausdauersportler*innen für euphorische Gefühle – das sogenannte “Runner’s High”.

Endocannabinoide aktivieren neben dem Endocannabinoid-System auch weitere Strukturen wie Ionenkanäle (z. B. TRPV1-Kanäle) und andere Rezeptoren, die derzeit erforscht werden.

Ausdauersport und Anandamid: Glücklich und schmerzfrei

Manche Ausdauersportler*innen erleben nach längeren Trainingseinheiten ein Runner‘s High, zu Deutsch Läuferhoch. Dieser durch Sport ausgelöste Bewusstseinszustand wird als euphorisches Glücksgefühl beschrieben, bei dem Sportler*innen keine Schmerzen empfinden und gefühlt endlos trainieren können. Lange nahm die Wissenschaft an, dass Endorphine, also körpereigene Opioide dahinter stecken. Präklinische Studien an Mäusen zeigten jedoch, dass Endocannabinoide – und nicht Endorphine – hauptverantwortlich für das Runner’s High sind.

Ein deutsches Forscherteam zeigte in einer 2020 veröffentlichten Doppelblindstudie, dass auch bei Menschen das Läuferhoch von Endocannabinoiden abhängt. Von den Teilnehmenden erlebten 63 Personen nach 45 Minuten Laufen bei moderater Intensität erhöhte Euphorie und waren weniger ängstlich. Die Plasmaspiegel der Endocannabinoide Anandamid und 2-Arachidonoylglycerol nahmen zu. Entspanntes Spazieren zeigte diesem Effekt dagegen nicht. Um herauszufinden, ob Endorphine oder Endocannabioide das Glücksgefühl bewirken, bekamen Teilnehmende den Opioidantagonisten Naltrexon verabreicht. Naltrexon blockiert Opioidrezeptoren und hebt somit die Effekte eventuell im Blut zirkulierender stimmungshebender endogener Opioide auf. Es zeigte sich, dass es trotz Naltrexon bei Läufer*innen zu Euphorie kommt. Dies deutet darauf hin, dass Endocannabinoide die Hauptakteure beim Runner‘s High sind [1].

Betroffene mit chronischen Schmerzen können ebenso von schmerzlindernden Effekten bei regelmäßigem Ausdauersport profitieren. Schwedische Forscher*innen untersuchten in einer 2013 beendeten Studie die Auswirkungen eines 15-wöchigen Sportprogramms bei Patientinnen mit Fibromyalgie, einem chronischen Muskel-Faser-Schmerz im ganzen Körper. Fibromyalgie betrifft 2 bis 4 Prozent aller Menschen, wobei Frauen häufiger betroffen sind. Neben den Dauerschmerzen haben viele Betroffene auch mit Depressionen, Angstzuständen, Steifheit, Müdigkeit, Schlafstörungen und kognitiven Einschränkungen zu kämpfen. An der Studie nahmen 37 an Fibromyalgie erkrankte Frauen und 33 gesunde Frauen teil. Teilnehmende nahmen zweimal wöchentlich über 15 Wochen an einem Trainingsprogramm unter physiotherapeutischer Anleitung teil. Vor und nach Trainingsbeginn wurde das Ausmaß an Schmerzen, Depressionen, Ängsten, Fatigue und die Muskelkraft gemessen. Vor und nach der Studie wurden Blutproben entnommen und die Endocannabinoide Anandamid und 2-Arachidonoylglycerol, sowie die Endocannabinoid-ähnlichen Substanzen Oleoylethanolamid (OEA), Palmitoylethanolamid (PEA) und Stearoylethanolamid (SEA) gemessen.

Das Sportprogramm zeigte bei Fibromyalgie-Patientinnen signifikante Effekte auf das Endocannabinoid-System: Die Blutspiegel für Anandamid nahmen deutlich zu, während Stearoylethanolamid abnahm. Werte für Schmerzen und depressive Symptomatik gingen ebenso zurück, während die Muskelkraft der Betroffenen anstieg. Bei gesunden Frauen war dagegen nach dem Sportprogramm Stearoylethanolamid erhöht. Möglicherweise deuten die unterschiedlichen Stearoylethanolamid-Spiegel bei Fibromyalgie-Patientinnen und Gesunden auf unterschiedliche Stoffwechselprozesse in Geweben wie Muskulatur und Gehirn hin. Diese Erkenntnisse müssen jedoch in zukünftigen Studien bestätigt werden. Es zeigte sich ein Zusammenhang zwischen 2-Arachidonoylglycerol und der Muskelkraft in Händen und Beinen. Signifikante Änderungen des 2-AG-Spiegels blieben zwar aus, jedoch zeigte sich ein umgekehrter Zusammenhang zwischen 2-AG und Ausmaß von Schmerzintensität, Depression, allgemeinem Gesundheitszustand und Fatigue. Mangels statistischer Modelle konnten jedoch Betroffene und Gesunde nicht verglichen werden [2].

Entdeckung von Anandamid

Die Cannabispflanze enthält über 100 verschiedene Cannabinoide, die mit dem Endocannabinoid-System interagieren. Cannabidiol (CBD), das wichtigste nicht psychotrope Phytocannabinoid, wurde 1940 erstmals aus der Hanfpflanze isoliert. 1963 gelang die Aufklärung der chemischen Struktur von CBD durch den Chemiker Raphael Mechoulam, der 1964 auch die Struktur von Tetrahydrocannabinol (THC) entschlüsselte. Die Entdeckung der Phytocannabinoide waren der Anstoß zur Erforschung des Endocannabinoid-Systems (ECS), bestehend aus Cannabinoid-Rezeptoren, körpereigenen Cannabinoiden und auf- und abbauenden Enzymen [3]. 1990 wurde der CB1-Rezeptor entdeckt, worüber THC seine rauscherzeugende Wirkung ausübt [4]. Die Entdeckung des CB2-Rezeptors erfolgte 1993 [3].

Danach suchte die Wissenschaft nach körpereigenen Substanzen, die an Cannabinoid-Rezeptoren binden, den Endocannabinoiden. Im Jahr 1992 wurde als erstes Endocannabinoid Arachidonylethanolamid (AEA) aus einem Schweinegehirn isoliert. AEA erhielt den Trivialnamen Anandamid. Das Endocannabinoid ist nach „ananda“, dem sanskritischen Wort für „Glückseligkeit“ bekannt, angelehnt an die euphorisierende Wirkung von THC. Trotz der völlig unterschiedlichen chemischen Struktur im Vergleich zu THC wirkt Anandamid am CB1-Rezeptor cannabimimetisch, übt also cannabis-ähnliche Wirkungen aus [6]. Wissenschaftler*innen wiesen im Jahr 1996 geringe Mengen Anandamid in Schokolade nach [7]. Eine „Schokoladensucht“ ist so jedoch nicht erklärbar, da man für psychotrope Effekte kiloweise Schokolade essen müsste. Neben Anandamid wurden noch weitere Endocannabinoide und endocannabinoid-ähnliche Substanzen entdeckt, die alle zur chemischen Klasse der N-Acylethanolamine gehören [6].

Das Endocannabinoid-System reguliert das Gleichgewicht, die sogenannte Homöostase in vielen Organsystemen. Endocannabinoide wie Anandamid kontrollieren unter anderem [8]:

  • Entwicklung des Nervensystems
  • Synaptische Transmission und Gedächtnis
  • Stress, Emotionen und Belohnungssystem [9]
  • Immunmodulation
  • Hormonsekretion
  • Nahrungsaufnahme und Energiehaushalt
  • Motilität und Sekretion im Verdauungstrakt
  • Fortpflanzungsfunktion
  • Knochenmasse

Endocannabinoide und endocannabinoid-ähnliche Substanzen

Endocannabinoide sind körpereigene Botenstoffe mit Cannabis-ähnlicher (cannabimimetischer) Wirkung. Im Gegensatz zu vielen anderen Botenstoffen (z. B. Glutamat, Dopamin, Serotonin [8]) werden Endocannabinoide wegen ihrer Fettlöslichkeit nicht gespeichert, sondern bei Bedarf von fettspaltenden Enzymen (Lipasen) aus der Zellmembran (N-Arachidonyl-Phosphatidylethanolamin bzw. Diacylglycerol) freigesetzt. Jede Zelle des Körpers enthält somit Ausgangsstoffe zur Biosynthese von Endocannabinoiden. Nachdem sie ihre Aufgabe erfüllt haben, werden Endocannabinoide schnell durch abbauende Enzyme (Hydrolasen) deaktiviert. Bekannte Endocannabinoide sind chemische Abkömmlinge (Amide, Ester oder Ether) der Arachidonsäure. Arachidonsäure ist eine Omega-6-Fettsäure und Vorläufersubstanz verschiedenster Botenstoffe wie Prostaglandine und andere Eicosanoide (z. B. Leukotriene [10], Thromboxane [10], Endocannabinoide) [6].

Anandamid und 2-Arachidonoylglycerol (2-AG) sind die beiden wichtigsten Endocannabinoide [6]. In jüngerer Vergangenheit entdeckten Wissenschaftler*innen weitere Endocannabinoide, die auf unterschiedlichster Weise das Endocannabinoid-System modulieren. Das 2002 entdeckte O-Arachidonylethanolamid (Virodhamin) blockiert CB1-Rezeptoren. Dieses Endocannabinoid erhielt als möglicher endogener Cannabinoidrezeptor-Antagonist den Namen Virodhamin, abgeleitet von “virodha”, was im Sanskrit “Gegensatz” bedeutet. Ebenfalls 2002 entdeckt wurde N-Arachidonyl-Dopamin (NADA), welches TRPV1-Kanäle (Capsaicin-Rezeptoren) aktiviert. Diese auf peripheren sensorischen Nervenfasern (C-Fasern, A-Fasern) vorkommende Ionenkanäle reagieren auf schädliche Reize wie Protonen (saurer pH-Wert), Hitze und Capsaicin, dem scharfen Inhaltsstoff in Chilischoten. Es wurde auch nachgewiesen, dass TRPV1-Kanäle im zentralen Nervensystem vorkommen, dort jedoch wahrscheinlich andere Aufgaben ausübt. Dies deutet auf die Existenz körpereigener TRPV1-Agonisten im Gehirn hin [8,9].

Neben von Arachidonsäure abgeleiteten Endocannabinoiden gibt es N-Acylethanolamine, die von verschiedenen langkettigen Fettsäuren abstammen. Sie kommen in größerer Menge vor als Anandamid und wirken nicht an Cannabinoid-Rezeptoren, sondern aktivieren andere Rezeptoren wie PPAR-alpha Rezeptoren (Peroxisom-aktivierter Rezeptor alpha). Zu den verschiedenen physiologische Effekten gehören Entzündungshemmung und Appetitsenkung [6].

Was ist Anandamid?

Anandamid, ein Amid aus Arachidonsäure und Ethanolamin. Trotz chemischer Unterschiede ähneln Endocannabinoide den Phytocannabinoiden aus Cannabis und interagieren mit Cannabinoid-Rezeptoren. Sowohl THC als auch Anandamid wirken als Partialagonist an CB1-Rezeptoren, dem Rezeptor über den THC psychotrop wirkt [6, 11].

Nicht-psychotropes CBD wirkt auf CB1-Rezeptoren als negativer allosterischer Modulator, wodurch THC schlechter bindet. Auf diese Weise wirkt CBD antipsychotrop und dämmt Nebenwirkungen von THC ein [17]. Die meisten Wirkungen von CBD kommen jedoch über andere Zielstrukturen (z. B. TRPV1-Kanäle, 5-HT1A, Hemmung der FAAH) zustande [12]. So aktiviert CBD indirekt das Endocannabinoid-System, indem es das Anandamid-abbauende Enzym Fettsäureamidhydrolase (FAAH) blockiert. Die daraufhin gesteigerten Anandamid-Spiegel aktivieren Cannabinoid-Rezeptoren [13].

2-Arachidonylglycerol ist im Gegensatz zu Anandamid ein Vollagonist an CB1- und CB2-Rezeptoren, aktiviert die Cannabinoid-Rezeptoren also stärker als Anandamid und THC. Die Gewebekonzentrationen dieses Endocannabinoids liegen 100- bis 1000-fach höher als Anandamid, weshalb 2-Arachidonoylglycerol vermutlich das wichtigere Endocannabinoid ist.

Interaktion von Anandamid mit dem Endocannabinoid-System

Anandamid übt im Gehirn zahlreiche Effekte aus. Im Hippocampus beeinflusst es Lernen und Gedächtnis. In Basalganglien und Hypothalamus moduliert Anandamid Bewegungsaktivität, Nahrungsaufnahme und Belohnungssystem. Über Rückenmark und Gehirn wirkt es antinozizeptiv, wirkt also Schmerzen entgegen. In peripheren Geweben übt Anandamid lokale Wirkungen aus. Dazu gehören die Regulation von Gefäßtonus (Spannung der Blutgefäße) und Embryonalentwicklung [14].

Viele Effekte von Anandamid werden – analog zu THC – durch Aktivierung der hemmenden (inhibitorischen) G-Protein-gekoppelten Cannabinoid-Rezeptoren CB1 und CB2 vermittelt. Im Gegensatz zu vielen anderen Neurotransmittern, die Signale von Nervenzelle zu Nervenzelle übermitteln, wirken Endocannabinoide als retrograde Botenstoffe: Das Signal wird von der nachgeschalteten (postsynaptischen) zur vorangeschalteten (präsynaptischen) Nervenzelle übermittelt. Endocannabinoide werden bei Überaktivität der Nervenzelle bei Bedarf aus Membranlipiden gebildet und reduzieren über ein hemmendes G-Protein die weitere Ausschüttung des betreffenden Botenstoffs. Cannabinoid-Rezeptoren kontrollieren die Aktivität verschiedener Neurotransmitter, die sowohl hemmend (z. B. Gamma-Aminobuttersäure) als auch stimulierend (z. B. Glutamat) sein können [9].

Pharmakologische Forschungen legen nah, dass für Cannabinoide weitere Angriffspunkte existieren: Dazu gehören andere G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (z. B. GPR118, GPR55, GPR119), Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptoren (PPARs), Equilibrative nucleosid transporter 1 (ENT-1), Subtypen von Serotoninrezeptoren, TRPV-Kanäle und verschiedene spannungsabhängige Ionenkanäle [23].

Anandamid ist an zahlreichen Prozessen im Körper beteiligt [9,14]:

Interaktion von Anandamid mit Ionenkanälen

Anandamid kann genauso wie Phytocannabinoide Effekte hervorrufen, die unabhängig von CB1- und CB2-Rezeptoren sind. Verschiedene Studien haben gezeigt, dass viele Ionenkanäle potenzielle Angriffspunkte für Anandamid sein können. Ein amerikanisches Forscherteam der University of California, Davis veröffentlichte 2021 eine Übersichtsarbeit zur Wirkung von Endocannabinoiden, insbesondere Anandamid, auf Ionenkanäle mit Schwerpunkt auf Kaliumkanäle. Je nach Ionenkanal kann Anandamid hemmende oder stimulierende Effekte hervorrufen, wodurch viele physiologische und pathophysiologische Prozesse resultieren [14].

Anandamid und andere Endocannabinoide beeinflussen u. a. folgende Ionenkanäle, wie präklinische Studien an Zellkulturen und Tieren zeigten [14,15,16]:

Kaliumkanäle sind eine Gruppe aus über 70 verschiedenen Ionenkanälen, die nahezu in jeder Zelle anzutreffen sind. Zu ihren Aufgaben gehören die Regulation von Neurotransmission, Herzfrequenz, Muskelkontraktion, Hormonfreisetzung und Zellüberleben. Daher sind Kaliumkanäle ein interessanter Ansatz zur Entwicklung neuer Therapien gegen Krebs sowie metabolischer, neurologischer und kardiovaskulärer Erkrankungen [14].

TRPV1-Kanäle sind eine Familie nicht-selektiver liganden-gesteuerter Kationenkanäle mit vielfältigen physiologischen Funktionen, darunter Wahrnehmung von Temperatur und osmotischem Druck, Sinneseindrücke (Geruch, Geschmack, Sehen, Hören) und Schmerzwahrnehmung. Capsaicin, der scharfe Inhaltsstoff in Chilischoten, aktiviert TRPV1-Kanäle und hilft bei Nervenschmerzen. Eine 1999 veröffentlichte Studie an isolierten Arterien zeigte, dass Anandamid ebenfalls TRPV1-Kanäle aktiviert und dadurch gefäßerweiternd wirkt, wobei auch vasodilatorisches (gefäßerweiterndes) Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) entsteht. Anandamid könnte also gefäßnahe TRPV1-Kanäle aktivieren und so periphere Blutgefäße erweitern. Als endogene TRPV1-Agonisten werden Anandamid und verwandte Lipide vermutet, wodurch sensorische Nervenzellen (z. B. Nozizeption, Vasodilatation, neurogene Entzündung) beeinflusst werden [14].

Glycin-Rezeptoren sind liganden-gesteuerte Ionenkanäle, die durch den hemmenden Botenstoff Glycin aktiviert werden. Sie kommen in Gehirnregionen vor, die an Schmerzweiterleitung und Belohnung beteiligt sind. Möglicherweise spielen Glycin-Rezeptoren bei Schmerzlinderung und in der Pathophysiologie von Drogenabhängigkeit eine Rolle. Neuere Studien zeigten die Wichtigkeit von Glycinrezeptoren als Angriffspunkte der Cannabinoide im zentralen Nervensystem. Anandamid aktivierte in präklinischen Studien selektiv Glycin-Rezeptoren: Die Untersuchungen wurden an Eizellen mit rekombinanten Glycin-Rezeptoren sowie am ventralen tegmentalen Areal (VTA) – einem Teil des dopaminergen Belohnungssystems – an der Ratte ausgeführt [14].

Der nikotinische Acetylcholin-Rezeptor (nAChR) ist an Schmerzweiterleitung und Drogenmissbrauch sowie bei neurodegenerativen Erkrankungen (z. B. Alzheimer) beteiligt.Derliganden-gesteuerte Ionenkanal wird durch den Botenstoff Acetylcholin sowie durch Nikotin aktiviert. Präklinischen Studien an Eizellen des Krallenfroschs (Xenopus) mit geklonten Nikotinrezeptoren zeigten, dass Anandamid durch Nikotin ausgelöste Effekte reduziert. Pharmakologische Experimente mit spezifischen Hemmstoffen zeigten eine direkte Aktivierung von nikotinischen Acetylcholin-Rezeptoren durch Anandamid, wobei das Endocannabinoidsytems nicht beteiligt ist. Weitere Forschung ist nötig, um Interaktionen zwischen Cannabinoiden und Ionenkanälen noch besser zu verstehen. Möglicherweise können in Zukunft Cannabis-basierte Medikamente entwickelt werden, die bestimmte Ionenkanäle gezielt ansteuern [14].

Anandamid und das Belohnungssystem

Das Glückshormon Dopamin ist der zentrale Neurotransmitter im mesolimbischen Belohnungssystem des Gehirns. Es ist lebenswichtig, da der Organismus durch belohnende Gefühle beispielsweise zum Essen motiviert wird. Das Belohnungssystem animiert zu erwünschtem Verhalten, indem sie durch Lustgefühle positiv verstärkt werden. Drogenkonsum oder auch Verhaltensweisen (z. B. Glücksspiel) bringen das fein abgestimmte Belohnungssystem durcheinander, wodurch es zu Neuroadaption, also einer Anpassung der dopaminergen Informationsübertragung kommt. Das fehlgeleitete Belohnungssystem wird sensitiviert, reagiert also stärker auf das Suchtmittel. Betroffene entwickeln ein immer stärkeres Verlangen, was zu Abhängigkeitserkrankungen führen kann. So kann Gelegenheitskonsum zu Drogenmissbrauch und schließlich zur Abhängigkeit führen [9].

Zum Belohnungssystem gehören verschiedene Gehirnregionen [9]:

  • Ventrales tegmentales Areal (VTA)
  • Pars compacta der Substantia nigra
  • Nucleus accumbens
  • Weitere Strukturen des limbischen Systems wie präfrontaler Cortex, Amygdala, Hippocampus

Verschiedene Studien zeigten, dass Anandamid am Belohnungssprozess beteiligt ist. So finden sich CB1-Rezeptoren im VTA, Nucleus accumbens sowie in Cortex, Amygdala und Hippocampus. Anandamid moduliert als „körpereigenes THC“ diese Cannabinoid-Rezeptoren und ist auch bei anderen psychotropen Substanzen abseits von Cannabinoiden – beteiligt. Auch wenn Rauschdrogen völlig unterschiedlich wirken können, erhöhen sie meist die Dopamin-Freisetzung und bewirken dadurch Lustgefühle. Das gilt ebenso für „natürliche“ Belohnungen wie leckeres Essen. Während die meisten anderen Neurotransmitter-Systeme lediglich einen einzigen körpereigenen Botenstoff nutzen, gibt es beim Endocannabinoid- und Endorphin-System – beide am Belohnungssystem beteiligt – mehrere körpereigene Liganden. Basierend auf aktuellen Erkenntnissen stellten Forschende die Hypothese auf, dass Endocannabinoide die Aktivität der Dopamin-produzierenden Neuronen modulieren.

Ein möglicher therapeutischer Ansatz bei Drogenkonsumstörungen kann daher sein, gezielt die Anandamid-Spiegel im Gehirn zu modulieren. Anandamid stimuliert ebenso wie THC zentralen CB1-Rezeptoren als Partialagonist und wirkt daher ähnlich wie Phytocannabinoide. Da wiederholtes Stimulieren der CB1-Rezeptoren eine Cannabiskonsumstörung nach sich ziehen kann, versuchen Wissenschaftler*innen den Anandamid-Spiegel zu modulieren: Durch Hemmung des Enzyms FAAH wird der Anandamid-Abbau verlangsamt. Ein erhöhter Endocannabinoid-Tonus könnte außerdem durch Hemmung der Anandamid-Aufnahme in die Zellmembran erreicht werden.

Italienische und amerikanische Wissenschaftler*innen beleuchteten in einer Übersichtsarbeit aus dem Jahr 2019 den Zusammenhang zwischen Anandamid, FAAH-Hemmung und Abhängigkeit von Nikotin, Alkohol, Opioiden und Psychostimulanzien [9].

  • Nikotin: Körperliche und psychische Abhängigkeit macht es schwierig, vom Rauchen loszukommen. Tierversuche belegten, dass erhöhte Anandamid-Spiegel bei Nikotinentzug unterstützen können: Nach Verabreichung des FAAH-Hemmers URB597 waren Entzugssymptome wie Angst rückläufig. Anandamid verschob auch die Dosis-Wirkungs-Kurve für belohnende Gefühle durch Nikotin nach rechts, verminderte also das Belohnungsgefühl.Studien an Nagetieren und Totenkopfaffen lieferten wertvolle Ergebnisse in der Erforschung von FAAH-Hemmern als neue Medikamente bei Tabakabhängigkeit.
  • Alkohol: Eine 2007 an Ratten durchgeführte Studie ergab, dass AM404 (N-Arachidonoylphenolamin) den Alkoholkonsum der Tiere reduziert. Ähnlich wie bei nikotinabhängigen Mäusen beugte der FAAH-Hemmer URB597 in einer 2017 durchgeführten Untersuchung entzugsbedingten Ängsten bei alkoholabhängigen Mäusen vor. Bei entzügigen Tieren konnten erhöhte Anandamid-Spiegel in verschiedenen Gehirnregionen (darunter Nucleus accumbens und Amygdala) festgestellt werden, die möglicherweise vor entzugsbedingtem Stress schützen. Die Anfälligkeit für Komasaufen kann mit Polymorphismen (Genvarianten) des FAAH-Gens, welche die Enzymaktivität bestimmen, zusammenhängen: Menschen mit bestimmten Genvarianten haben erhöhte Anandamid-Spiegel, da die FAAH schlechter arbeitet. Das menschliche Gen wurde Knockout-Mäusen eingebaut, wodurch die Tiere mehr Alkohol konsumierten. Bei Nagetieren führt erhöhte CB1-Aktivität also zu vermehrtem Alkoholkonsum, während verminderte Aktivität Alkoholgebrauch reduzierte. 2018 veröffentlichte Genuntersuchungen bei Menschen ergaben einen Zusammenhang zwischen Schwere der Alkoholabhängigkeit und der FAAH-Genvariante Pro129Thr: Genuntersuchungen an Europäer*innen und Amerikaner*innen ergaben ein erhöhtes Vorkommen der Thr129-Allele bei alkoholabhängigen Personen.
  • Opioide: Präklinische Studien an Ratten ergaben in einer 2005 veröffentlichten Studie, das CB1-Agonisten wie THC die verstärkenden Effekte von Heroin fördert. CB1- und Opioid-Rezeptoren scheinen miteinander wechselzuwirken. 2013 ergab eine Studie an morphinabhängigen Ratten, dass durch Hemmung der Enzyme FAAH und MAGL Opioid-Entzugserscheinungen zurückgehen. Untersucht wurden der FAAH-Hemmer PF-3845, der MAGL-Hemmer JZL184 sowie der kombinierte FAAH/MAGL-Hemmer SA-57: Ratten, die eine Kombination aus FAAH-Hemmer und MAGL-Hemmer oder den kombinierten FAAH/MAGL-Hemmer erhielten, wiesen erhöhte Anandamid-Spiegel auf. Behandelte Ratten zeigten weniger Entzugserscheinungen wie Springen, Kopfschütteln, Durchfall und Gewichtsverlust. Medikamentöse Erhöhung des Anandamid-Spiegels könnte daher ein Therapieansatz bei Opioid-Entzugserscheinungen sein.
  • Psychostimulanzien: Während die meisten Drogen den Dopamin-Spiegel indirekt erhöhen, wirken Psychostimulanzien direkt an dopaminergen Neuronen des Belohnungssystems. Psychostimulanzien blockieren die Wiederaufnahme von Monoaminen wie Dopamin in die präsynaptische Nervenzelle. Die erhöhten Dopamin-Spiegel im synaptischen Spalt führen zu verstärkter Aktivierung dopaminerger Neuronen. Belohnende, motivierende und suchtauslösende Wirkungen von Psychostimulanzien hängen mit dem Endocannabinoid-System zusammen. Verschiedene Forscherteams konnten das Fehlen einiger akuter und chronischer Effekte von Kokain bei CB1-Knockout-Mäusen belegen. Die genaue Rolle der Endocannabinoide beim Einstieg in den chronischen Kokainkonsum ist aktuell nicht vollständig geklärt. Es gibt Hinweise darauf, dass Kokainkonsum Endocannabinoide freisetzt. In einer 2015 veröffentlichen Studie an Mäusen führte Kokain zur erhöhten Dopamin-Freisetzung im Nucleus accumbens. Bei Mäusen, die den FAAH-Hemmer URB597 erhielten, führte selbst eine niedrige – normalerweise noch nicht berauschende – Kokaindosis zur Sensibilisierung. Durch Kokain ausgelöste gesteigerte Anandamid-Spiegel können also an der Neuroadaption beteiligt sein. An Zellkulturen und bei Mäusen reduzierte der FAAH-Hemmer URB597 durch Kokain ausgelöste Krämpfe und verminderte Aktivierung und Zelltod von Nervenzellen im Hippocampus.

Die Übersichtsarbeit zeigt, dass Anandamid belohnenden Gefühlen bei Drogenkonsum verstärken, aber auch Vermeidungsverhalten (aversives Verhalten) oder Ängste bewirken kann. In den Tiermodellen zeigte sich kein klares Missbrauchspotenzial für THC und Anandamid. Um neurobiologische Auswirkungen von Anandamid auf das Belohnungssystem genau zu verstehen, ist daher noch viel Forschung nötig. Anandamid ist an der Wirkung unterschiedlichster Drogen beteiligt, aber kann unter bestimmten Bedingungen das Abhängigkeitspotenzial senken.

Es zeigte sich, dass Hemmer des Anandamid-Abbaus einigen der verstärkenden Effekte von Nikotin, Alkohol, Opiaten und Psychostimulanzien entgegenwirken können. Anandamid könnte daher bei Substanzkonsumstörungen unterstützen. Möglicherweise kommt die lindernde Wirkung über Wechselwirkungen zwischen verschiedenen Rezeptoren (zwischen CB1- und/oder CB1-Rezeptoren und PPAR-alpha-Rezeptoren) zustande. Durch die blockierte FAAH steigen auch OEA und PEA an, die ebenfalls eine therapeutische Rolle spielen können. Modulation des Endocannabinoid-Systems kann auch ein Therapieansatz bei Schmerzen und anderen Gehirnerkrankungen wie Angsterkrankungen und Depressionen sein. Der therapeutische Einsatz muss jedoch in zukünftigen klinischen Studien erforscht werden. Aktuell finden Studien zum Einsatz cannabis-basierter Medikamenten bei psychiatrischen Erkrankungen wie Suchterkrankungen statt.

Anandamid schützt vor Krämpfen

Cannabinoide wirken krampflösend (antikonvulsiv) – so ist beispielsweise ein CBD-haltiges Fertigarzneimittel für Kinder mit seltenen Epilepsien zugelassen. Der antiepileptische Wirkmechanismus ist jedoch derzeit nicht vollständig verstanden. Das Endocannabinoid-System (ECS) moduliert die Erregbarkeit im zentralen Nervensystem. Tatsächlich sind ECS und Krämpfe miteinander verbunden: Betroffene haben nach Krampfanfällen erhöhte Konzentrationen an Anandamid und 2-AG. Auch eine veränderte Anzahl an Cannabinoid-Rezeptoren konnte bei Epilepsie-Betroffenen festgestellt werden. Die antikonvulsive Wirkung von Endocannabinoiden werden über Cannabinoid-Rezeptoren, aber auch über anderen Angriffspunkten vermittelt: So wirken die beiden nicht-psychotropen Phytocannabinoide Cannabidiol (CBD) und Cannabidivarin (CBDV) krampflösend, obwohl sie nur sehr schwach an CB1-Rezeptoren binden.

Amerikanische Forscher*innen der University of Pennsylvania untersuchten in einem 2020 veröffentlichtem Bericht den antiepileptischen Wirkmechanismus an Fruchtfliegen (Drosophila melanogaster): Wegen der kurzen Generationszeit sind sie ein beliebter Modellorganismus. Wie Säugetiere haben Fruchtfliegen ebenfalls ein Endocannabinoid-System, bestehend aus Endocannabinoiden und Enzymen wie FAAH. Fruchtfliegen sind ideal zum Studium Cannabinoidrezeptor-unabhängiger Effekte, da sie – anders als Säugetiere – nicht über Cannabinoid-Rezeptoren verfügen. Die Wissenschaftler*innen fütterten Fruchtfliegen mit unterschiedlich dosierten Anandamid-Lösungen. Anschließend wurden die Insekten für zehn Sekunden umhergewirbelt, um Krämpfe zu erzeugen. Nach ein bis zwei Tagen zeigte sich, dass Anandamid die Fruchtfliegen signifikant vor Krämpfen schützte, wobei die Wirkung dosisabhängig war. Die Experimente wurden auch mit den Endocannabinoiden Oleoylglycerol (2-OG), Oleoylethanolamid (OEA) und 2-Arachidonylglycerol (2-AG) durchgeführt. Krampfschützende Effekte konnten nur für Anandamid und 2-AG beobachtet werden.

Das Forscherteam untersuchte auch die Rolle von TRPV1-Kanälen (Capsaicinrezeptoren) bei der krampflösender Wirkung von Anandamid. Es ist bekannt, dass der TRPV1-Agonist Capsaicin bei neuropathischen Schmerzen wirksam ist. Die Schmerzlinderung erscheint zunächst paradox, da Capsaicinrezeptoren aktiviert werden, was den anfänglichen Brennschmerz beim Verzehr von Chilischoten erklärt. Durch den Calcium-Einstrom in die Nervenzelle werden die TRPV1-Kanäle jedoch langfristig desensitiviert, also unempfindlicher [18]. Diesen Effekt machen sich Mediziner*innen zur Lokaltherapie von neuropathischen Schmerzen (z. B. Post-Zoster-Neuralgie) mit hoch-dosierten Capsaicin-Pflastern zunutze. Das Pflaster wird auf das schmerzende Hautareal geklebt und nach maximal einer Stunde entfernt. Anfänglich kommt es zu Hautrötung und sogar Schmerzverstärkung, wodurch Betroffene paradoxerweise vermehrt Schmerzmittel brauchen. Nach wenigen Tagen bis Wochen werden die Nozizeptoren jedoch unempfindlicher, wodurch zu einer anhaltenden Schmerzlinderung über Monate kommt [19]. Die paradoxen schmerzlindernden Wirkungen von TRPV1-Agonisten wie Capsaicin, CBD und nicht-cannabinoiden TRPV1-Agonisten sind also durch Desensibilisierung erklärbar [18].

Die Fruchtfliegen-Experimente zeigten, dass Blockade der TRPV1-Kanäle durch den Antagonisten Capsazepin die krampfschützenden Effekte von Anandamid blockiert. Das Forscherteam schlägt vor, dass die Desensitivierung von TRPV1-Kanälen, ähnlich wie es bei Schmerzen der Fall ist, die krampflösende Wirkung von Anandamid erklären könnte. Insgesamt lieferte die Untersuchung weitere Beweise dafür, dass Endocannabinoide auch unabhängig von Cannabinoid-Rezeptoren antikonvulsiv wirken. Neben Anandamid zeigten auch 2-AG und das Abbauprodukt Arachidonsäure krampflösende Effekte [18].

Fazit

Anandamid spielt bei vielen physiologischen und krankhaften Prozessen eine Rolle. Die beiden Endocannabinoide Anandamid und 2-Arachidonoylglycerolhaben schmerzlindernde, angstlösende und neuroprotektive Effekte [14]. Es sind jedoch weitere präklinische und klinische Studien nötig, um die Effekte von Anandamid zu verstehen. Die medikamentöse Erhöhung des Anandamid-Spiegels kann präklinischen Studien zufolge Potenzial bei Drogenabhängigkeit beispielsweise von Tabak, Alkohol, Opioiden und Psychostimulanzien haben [9]. Befunde aus Fruchtfliegen-Experimenten zeigten, dass nicht nur Anandamid, sondern auch das Abbauprodukt Arachidonsäure durch Aktivierung von TRPV1-Känalen krampflösend wirkt [18]. Ebenfalls erforscht wird die entzündungshemmende Wirkung von Anandamid zur Behandlung von Gefäßentzündungen als wichtigstem Auslöser von Herz-Kreislauf-Erkrankungen [20]. Wir müssen jedoch nicht auf Forschungsergebnisse warten, um vom Glücksbotenstoff Anandamid zu profitieren. Durch regelmäßigen Ausdauersport können wir selbst unseren Endocannabinoid-Spiegel heben und die euphorisierenden und schmerzlindernden Effekten von Anandamid nutzen. Hiervon profitieren nicht nur gesunde Menschen, sondern auch chronische Schmerzpatient*innen [1,2].

Quellen:

[1] Siebers M, Biedermann SV, Bindila L, Lutz B, Fuss J. Exercise-induced euphoria and anxiolysis do not depend on endogenous opioids in humans. Psychoneuroendocrinology. 2021;126:105173. doi:10.1016/j.psyneuen.2021.105173

[2] Stensson N, Gerdle B, Ernberg M, Mannerkorpi K, Kosek E, Ghafouri B. Increased Anandamide and Decreased Pain and Depression after Exercise in FibromyalgiaMed Sci Sports Exerc. 2020;52(7):1617-1628. doi:10.1249/MSS.0000000000002293

[3] Crocq MA. History of cannabis and the endocannabinoid system
. Dialogues Clin Neurosci. 2020;22(3):223-228. doi:10.31887/DCNS.2020.22.3/mcrocq

[4] Matsuda, L., Lolait, S., Brownstein, M. et al. Structure of a cannabinoid receptor and functional expression of the cloned cDNA. Nature 346, 561–564 (1990). https://doi.org/10.1038/346561a0

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[6] Tsuboi K, Uyama T, Okamoto Y, Ueda N. Endocannabinoids and related N-acylethanolamines: biological activities and metabolism. Inflamm Regen. 2018;38:28. Published 2018 Oct 1. doi:10.1186/s41232-018-0086-5

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About Minyi Lü

Minyi Lü leidet an chronischen Schmerzen aufgrund ihrer Fingerarthrose. Ihre Beschwerden behandelt sie seit 2017 sehr erfolgreich mit medizinischem Cannabis. Als Pharmazeutin im Praktikum bringt sie nun ihr Know-how ein, um über die neuesten wissenschaftlichen Erkenntnisse rund um Medizinalcannabis zu berichten.