Anandamida, el endocannabinoide que nos hace felices

anandamid

«Felicidad» – ese es el significado de la anandamida, el endocannabinoide más conocido y descrito científicamente. Se trata de uno de los endocannabinoides más importantes para controlar el equilibrio en nuestro cuerpo, llamado homeostasis.

Los seres humanos -pero también otros mamíferos e insectos- producen cannabinoides endógenos, los llamados endocannabinoides. Estos activan el sistema endocannabinoide del cuerpo (ECS), al igual que los fitocannabinoides de la planta de cannabis.

Al igual que el psicotrópico tetrahidrocannabinol (THC), la anandamida activa los receptores cannabinoides y tiene numerosas funciones importantes para el organismo: La anandamida desempeña un papel en el sistema de recompensa y ayuda a aliviar el dolor y los calambres. La anandamida incluso provoca sensaciones de euforia en algunos atletas de resistencia, el llamado «subidón del corredor».

Los endocannabinoides activan otras estructuras además del sistema endocannabinoide, como los canales iónicos (por ejemplo, los canales TRPV1) y otros receptores, que se están explorando actualmente.

Los deportes de resistencia y la anandamida: felicidad sin dolor

Algunos deportistas de resistencia experimentan el subidón del corredor tras largas sesiones de entrenamiento. Este estado de conciencia provocado por el deporte se describe como una sensación de felicidad eufórica en la que los atletas no sienten dolor y pueden entrenar sin parar. Durante mucho tiempo, los científicos asumieron que las endorfinas, los opioides propios del cuerpo, estaban detrás de esto. Sin embargo, estudios preclínicos en ratones demostraron que los endocannabinoides -y no las endorfinas- son los principales responsables del subidón del corredor.

En un estudio doble ciego publicado en 2020, un equipo de investigadores alemanes demostró que el “subidón del corredor” también depende de los endocannabinoides en los seres humanos. De los participantes, 63 experimentaron un aumento de la euforia y se mostraron menos ansiosos tras 45 minutos de carrera de intensidad moderada. Los niveles plasmáticos de los endocannabinoides anandamida y 2-araquidonilglicerol aumentaron. Por el contrario, la caminata relajada no mostró este efecto. Para averiguar si las endorfinas o los endocannabioides eran los causantes de la sensación de felicidad, se administró a los participantes el antagonista opioide naltrexona. La naltrexona bloquea los receptores opioides y, por lo tanto, suprime los efectos de cualquier opioide endógeno que potencie el estado de ánimo y que circule por la sangre. Se demostró que la euforia se produce en los corredores a pesar de la naltrexona. Esto sugiere que los endocannabinoides son los principales protagonistas del subidón del corredor [1].

Los pacientes con dolor crónico también pueden beneficiarse de los efectos analgésicos del ejercicio de resistencia regular. En un estudio completado en 2013, investigadores suecos examinaron los efectos de un programa de ejercicios de 15 semanas en pacientes con fibromialgia, un dolor crónico de fibras musculares en todo el cuerpo. La fibromialgia afecta a entre el 2 y el 4 por ciento de las personas, siendo las mujeres las más afectadas. Además del dolor constante, muchos de los que la padecen también luchan contra la depresión, la ansiedad, la rigidez, la fatiga, los trastornos del sueño y el deterioro cognitivo. En el estudio participaron 37 mujeres con fibromialgia y 33 mujeres sanas. Las participantes siguieron un programa de ejercicios dos veces por semana durante 15 semanas bajo la dirección de un fisioterapeuta. Antes y después del inicio del entrenamiento, se midieron los niveles de dolor, depresión, ansiedad, fatiga y fuerza muscular. Se tomaron muestras de sangre antes y después del estudio y se midieron los endocannabinoides anandamida y 2-araquidonilglicerol, así como las sustancias similares a los endocannabinoides oleoletanolamida (OEA), palmitoiletanolamida (PEA) y estearoiletanolamida (SEA).

El programa deportivo mostró efectos significativos en el sistema endocannabinoide de los pacientes con fibromialgia: los niveles de anandamida en sangre aumentaron significativamente, mientras que la estearoiletanolamida disminuyó. Los niveles de dolor y síntomas depresivos también disminuyeron, mientras que la fuerza muscular de los pacientes aumentó. En cambio, la estearoiletanolamida se elevó en las mujeres sanas después del programa de ejercicios.

Es posible que los diferentes niveles de estearoiletanolamida en los pacientes con fibromialgia y los individuos sanos indiquen diferentes procesos metabólicos en tejidos como el músculo y el cerebro. Sin embargo, estos resultados deben confirmarse en futuros estudios. Se demostró una asociación entre el 2-araquidonilglicerol y la fuerza muscular en las manos y las piernas. No hubo cambios significativos en los niveles de 2-AG, pero se mostró una relación inversa entre el 2-AG y la magnitud de la intensidad del dolor, la depresión, la salud general y la fatiga. Sin embargo, debido a la falta de modelos estadísticos, no se pudo comparar a los individuos afectados con los sanos [2].

Descubrimiento de la anandamida

La planta de cannabis contiene más de 100 cannabinoides diferentes que interactúan con el sistema endocannabinoide. El cannabidiol (CBD), el fitocannabinoide no psicotrópico más importante, se aisló por primera vez de la planta de cáñamo en 1940. En 1963, la estructura química del CBD fue dilucidada por el químico Raphael Mechoulam, quien también descifró la estructura del tetrahidrocannabinol (THC) en 1964. El descubrimiento de los fitocannabinoides fue el impulso para el estudio del sistema endocannabinoide (SCE), formado por los receptores cannabinoides, los cannabinoides endógenos y las enzimas que los descomponen y metabolizan [3]. En 1990 se descubrió el receptor CB1, a través del cual el THC ejerce sus efectos embriagadores [4]. El receptor CB2 se descubrió en 1993 [3].

Después de eso, la ciencia buscó sustancias endógenas que se unen a los receptores cannabinoides, los endocannabinoides. En 1992, el primer endocannabinoide que se aisló fue la araquidoniletanolamida (AEA) de un cerebro de cerdo. La AEA recibió el nombre trivial de anandamida. El endocannabinoide se conoce como «ananda», la palabra sánscrita para «felicidad», tomada de los efectos eufóricos del THC. A pesar de su estructura química completamente diferente a la del THC, la anandamida tiene un efecto cannabimimético en el receptor CB1, ejerciendo así efectos similares a los del cannabis [6]. En 1996, los científicos detectaron pequeñas cantidades de anandamida en el chocolate [7]. Sin embargo, la «adicción al chocolate» no puede explicarse de este modo, ya que habría que comer kilos de chocolate para obtener efectos psicotrópicos. Además de la anandamida, se han descubierto otros endocannabinoides y sustancias similares a los endocannabinoides, todos ellos pertenecientes a la clase química de las N-aciletanolaminas [6].

El sistema endocannabinoide regula el equilibrio, la llamada homeostasis, en muchos sistemas de órganos. Los endocannabinoides, como la anandamida, controlan, entre otras cosas, [8]:

  • El desarrollo del sistema nervioso
  • La transmisión sináptica y la memoria
  • El estrés, las emociones y el sistema de recompensa [9]
  • La modulación inmunitaria
  • La secreción hormonal
  • Ingesta de alimentos y equilibrio energético
  • Motilidad y secreción en el tracto digestivo
  • Función reproductiva
  • Masa ósea

Endocannabinoides y sustancias similares a los endocannabinoides

Los endocannabinoides son sustancias mensajeras endógenas con efectos similares a los del cannabis (cannabiméticos). A diferencia de muchas otras sustancias mensajeras (como el glutamato, la dopamina o la serotonina [8]), los endocannabinoides no se almacenan debido a su solubilidad en la grasa, sino que son liberados de la membrana celular (N-aracidonil-fosfatidiletanolamina o diacilglicerol) por las enzimas que dividen la grasa (lipasas) cuando se necesitan. Así, cada célula del cuerpo contiene precursores para la biosíntesis de endocannabinoides. Una vez que han hecho su trabajo, los endocannabinoides son rápidamente desactivados por enzimas degradantes (hidrolasas). Los endocannabinoides conocidos son derivados químicos (amidas, ésteres o éteres) del ácido araquidónico. El ácido araquidónico es un ácido graso omega-6 y una sustancia precursora de varias sustancias mensajeras como las prostaglandinas y otros eicosanoides (por ejemplo, leucotrienos [10], tromboxanos [10], endocannabinoides) [6].

La anandamida y el 2-araquidonilglicerol (2-AG) son los dos endocannabinoides más importantes [6]. Más recientemente, los científicos han descubierto otros endocannabinoides que modulan el sistema endocannabinoide de diversas maneras. La O-aracinoletanolamida (virodhamina), descubierta en 2002, bloquea los receptores CB1. Este endocannabinoide recibió el nombre de virodhamina como posible antagonista del receptor cannabinoide endógeno, derivado de «virodha», que significa «opuesto» en sánscrito. También se descubrió en 2002 la N-aracidonil dopamina (NADA), que activa los canales TRPV1 (receptores de capsaicina). Estos canales iónicos, que se encuentran en las fibras nerviosas sensoriales periféricas (fibras C, fibras A), responden a estímulos nocivos como los protones (pH ácido), el calor y la capsaicina, el ingrediente picante de los chiles. Se ha demostrado que los canales TRPV1 también existen en el sistema nervioso central, pero probablemente realizan allí otras tareas. Esto sugiere la existencia de agonistas TRPV1 endógenos en el cerebro [8,9].

Además de los endocannabinoides derivados del ácido araquidónico, existen N-aciletanolaminas derivadas de varios ácidos grasos de cadena larga. Se presentan en mayor cantidad que la anandamida y no actúan en los receptores cannabinoides, sino que activan otros receptores, como los receptores PPAR-alfa (receptor activado por el peroxisoma alfa). Varios efectos fisiológicos incluyen sobre la antiinflamación y la reducción del apetito [6].

¿Qué es la anandamida?

La anandamida es una amida del ácido araquidónico y la etanolamina. A pesar de las diferencias químicas, los endocannabinoides se parecen a los fitocannabinoides del cannabis e interactúan con los receptores cannabinoides. Tanto el THC como la anandamida actúan como agonistas parciales de los receptores CB1, el receptor a través del cual el THC ejerce efectos psicotrópicos [6, 11].

El CBD, que no es psicotrópico, actúa sobre los receptores CB1 como modulador alostérico negativo, haciendo que el THC se una más pobremente. De este modo, el CBD tiene efectos antipsicotrópicos y frena los efectos secundarios del THC [17]. Sin embargo, la mayoría de los efectos del CBD se producen a través de otras dianas (por ejemplo, canales TRPV1, 5-HT1A, inhibición de FAAH) [12]. Así, el CBD activa indirectamente el sistema endocannabinoide al bloquear la enzima degradadora de anandamida, la amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH). El consiguiente aumento de los niveles de anandamida activa los receptores cannabinoides [13].

El 2-Arachidonylglycerol, a diferencia de la anandamida, es un agonista completo de los receptores CB1 y CB2, por lo que activa los receptores cannabinoides con más fuerza que la anandamida y el THC. Las concentraciones tisulares de este endocannabinoide son de 100 a 1000 veces mayores que las de la anandamida, por lo que el 2-araquidonilglicerol es probablemente el endocannabinoide más importante.

Interacción de la anandamida con el sistema endocannabinoide

La anandamida ejerce numerosos efectos en el cerebro. En el hipocampo, influye en el aprendizaje y la memoria. En los ganglios basales y el hipotálamo, la anandamida modula la actividad locomotora, la ingesta de alimentos y el sistema de recompensa. A través de la médula espinal y el cerebro, tiene un efecto antinociceptivo, contrarrestando el dolor. En los tejidos periféricos, la anandamida ejerce efectos locales. Entre ellos, la regulación del tono vascular (tensión de los vasos sanguíneos) y el desarrollo embrionario [14].

Muchos de los efectos de la anandamida – análogos a los del THC – están mediados por la activación de los receptores cannabinoides CB1 y CB2 acoplados a la proteína G. A diferencia de muchos otros neurotransmisores, que transmiten señales de neurona a neurona, los endocannabinoides actúan como mensajeros retrógrados: la señal se transmite de la neurona descendente (postsináptica) a la ascendente (presináptica). Los endocannabinoides se producen a demanda a partir de los lípidos de la membrana cuando la célula nerviosa es hiperactiva y reducen la liberación del mensajero en cuestión a través de una proteína G inhibidora. Los receptores cannabinoides controlan la actividad de varios neurotransmisores, que pueden ser inhibidores (por ejemplo, el ácido gamma-aminobutírico) o estimulantes (por ejemplo, el glutamato) [9].

La investigación farmacológica sugiere que existen otras dianas para los cannabinoides. Entre ellas se encuentran otros receptores acoplados a proteínas G (por ejemplo, GPR118, GPR55, GPR119), los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR), el transportador equilibrado de nucleósidos 1 (ENT-1), subtipos de receptores de serotonina, canales TRPV y varios canales iónicos activados por voltaje [23].

La anandamida participa en numerosos procesos del organismo [9,14]:

Interacción de la anandamida con los canales iónicos

La anandamida, al igual que los fitocannabinoides, puede producir efectos independientes de los receptores CB1 y CB2. Varios estudios han demostrado que muchos canales iónicos pueden ser objetivos potenciales de la anandamida. Un equipo de investigación estadounidense de la Universidad de California, Davis, publicó en 2021 un artículo de revisión sobre los efectos de los endocannabinoides, en particular la anandamida, en los canales iónicos, centrándose en los canales de potasio. Dependiendo del canal iónico, la anandamida puede producir efectos inhibitorios o estimulantes, lo que resulta en muchos procesos fisiológicos y fisiopatológicos [14].

La anandamida y otros endocannabinoides afectan, entre otros, a los siguientes canales iónicos, como se ha demostrado en estudios preclínicos en cultivos celulares y en animales [14,15,16]:

Los canales de potasio son un grupo de más de 70 canales iónicos diferentes que se encuentran en casi todas las células. Entre sus funciones se encuentran la regulación de la neurotransmisión, el ritmo cardíaco, la contracción muscular, la liberación de hormonas y la supervivencia celular. Por lo tanto, los canales de potasio constituyen un enfoque interesante para desarrollar nuevas terapias contra el cáncer y las enfermedades metabólicas, neurológicas y cardiovasculares [14].

Los canales TRPV1 son una familia de canales de cationes no selectivos activados por ligandos con múltiples funciones fisiológicas, incluyendo la percepción de la temperatura y la presión osmótica, la entrada sensorial (olfato, gusto, visión, oído) y la percepción del dolor. La capsaicina, el ingrediente picante de los pimientos, activa los canales TRPV1 y contribuye al dolor nervioso. Un estudio publicado en 1999 sobre arterias aisladas demostró que la anandamida también activa los canales TRPV1, produciendo un péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) vasodilatador. Así pues, la anandamida podría activar los canales TRPV1 vasculares para dilatar los vasos sanguíneos periféricos. Se cree que la anandamida y los lípidos relacionados son agonistas endógenos del TRPV1, que afectan a las neuronas sensoriales (por ejemplo, nocicepción, vasodilatación, inflamación neurogénica) [14].

Los receptores de glicina son canales iónicos activados por el neurotransmisor inhibidor glicina. Se encuentran en regiones del cerebro implicadas en la transmisión del dolor y la recompensa. Es posible que los receptores de glicina desempeñen un papel en el alivio del dolor y en la fisiopatología de la adicción a las drogas. Estudios recientes han demostrado la importancia de los receptores de glicina como objetivos de los cannabinoides en el sistema nervioso central. La anandamida activó de forma selectiva los receptores de glicina en estudios preclínicos: los estudios se realizaron en ratas sobre ovocitos con receptores de glicina recombinantes y en el área tegmental ventral (VTA), una parte del sistema de recompensa dopaminérgico [14].

El receptor nicotínico de acetilcolina (nAChR) está implicado en la transmisión del dolor y el abuso de drogas, así como en las enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer). El canal iónico controlado por el ligando es activado por el neurotransmisor acetilcolina, así como por la nicotina. Los estudios preclínicos en ovocitos de rana con garras (Xenopus) con receptores nicotínicos clonados demostraron que la anandamida reducía los efectos desencadenados por la nicotina. Los experimentos farmacológicos con inhibidores específicos demostraron la activación directa de los receptores nicotínicos de acetilcolina por la anandamida, aunque el sistema endocannabinoide no está implicado. Es necesario seguir investigando para comprender mejor las interacciones entre los cannabinoides y los canales iónicos. Es posible que en el futuro se puedan desarrollar fármacos basados en el cannabis que se dirijan a canales iónicos específicos [14].

La anandamida y el sistema de recompensa

La hormona de la felicidad, la dopamina, es el neurotransmisor central del sistema de recompensa mesolímbico del cerebro. Es vital porque el cuerpo está motivado para comer, por ejemplo, por la sensación de recompensa. El sistema de recompensa fomenta los comportamientos deseables al reforzarlos positivamente con sensaciones de placer. El consumo de drogas o incluso los comportamientos (por ejemplo, el juego) alteran el sistema de recompensa afinado, lo que provoca una neuroadaptación, un ajuste de la transmisión de la información dopaminérgica. El sistema de recompensa mal adaptado se sensibiliza, es decir, reacciona con mayor intensidad a la sustancia adictiva. Los individuos afectados desarrollan deseos cada vez más fuertes, que pueden conducir a trastornos adictivos. Así, el consumo ocasional puede conducir al abuso de drogas y, finalmente, a la dependencia [9].

Varias regiones del cerebro pertenecen al sistema de recompensa [9]:

  • Área tegmental ventral (VTA).
  • Pars compacta de la Substantia nigra
  • Núcleo accumbens
  • Otras estructuras del sistema límbico como la corteza prefrontal, la amígdala y el hipocampo.

Varios estudios han demostrado que la anandamida está implicada en el proceso de recompensa. Los receptores CB1 se encuentran en el VTA, el núcleo accumbens, así como en la corteza, la amígdala y el hipocampo. La anandamida modula estos receptores cannabinoides como «THC endógeno» y también está implicada en sustancias psicotrópicas distintas de los cannabinoides. Aunque las drogas intoxicantes pueden tener efectos completamente diferentes, a menudo aumentan la liberación de dopamina y, por tanto, provocan sensaciones de placer. Esto es igualmente cierto para las recompensas «naturales» como la comida deliciosa. Mientras que la mayoría de los demás sistemas de neurotransmisión utilizan un único mensajero endógeno, los sistemas endocannabinoide y de endorfinas -ambos implicados en el sistema de recompensa- tienen múltiples ligandos endógenos. A partir de los últimos descubrimientos, los investigadores plantean la hipótesis de que los endocannabinoides modulan la actividad de las neuronas productoras de dopamina.

Por tanto, un posible enfoque terapéutico para los trastornos por consumo de drogas podría consistir en modular específicamente los niveles de anandamida en el cerebro. La anandamida, al igual que el THC, estimula los receptores CB1 centrales como agonista parcial y, por tanto, actúa de forma similar a los fitocannabinoides. Dado que la estimulación repetida de los receptores CB1 puede provocar un trastorno por consumo de cannabis, los científicos están intentando modular los niveles de anandamida: Al inhibir la enzima FAAH, se ralentiza la degradación de la anandamida. También se podría aumentar el tono endocannabinoide inhibiendo la captación de anandamida en la membrana celular.

Científicos italianos y estadounidenses* destacaron la relación entre la anandamida, la inhibición de la FAAH y la adicción a la nicotina, el alcohol, los opioides y los psicoestimulantes en una revisión de 2019 [9].

– Nicotina: La dependencia física y psicológica hace que sea difícil dejar de fumar. Los estudios en animales demostraron que el aumento de los niveles de anandamida puede ayudar a la abstinencia de la nicotina. Tras la administración del inhibidor de FAAH URB597, se redujeron los síntomas de abstinencia, como el ansia de fumar. La anandamida también desplazó la curva dosis-respuesta de las sensaciones gratificantes de la nicotina hacia la derecha, disminuyendo así la sensación de recompensa. Los estudios realizados en roedores y monos ardilla proporcionaron valiosos resultados en la exploración de los inhibidores de la FAAH como nuevos fármacos para la dependencia del tabaco.

– El alcohol: Un estudio realizado en 2007 en ratas descubrió que el AM404 (N-aracedoilfenolamina) reducía el consumo de alcohol en los animales. De forma similar a los ratones dependientes de la nicotina, el inhibidor de la FAAH URB597 evitó la ansiedad inducida por la abstinencia en ratones dependientes del alcohol en un estudio de 2017. Se descubrió que los animales privados de alcohol tenían niveles elevados de anandamida en varias regiones del cerebro (incluyendo el núcleo accumbens y la amígdala), lo que puede proteger contra el estrés relacionado con la abstinencia. La susceptibilidad al consumo excesivo de alcohol puede estar relacionada con polimorfismos (variantes genéticas) en el gen FAAH que determinan la actividad de la enzima: las personas con ciertas variantes genéticas tienen niveles elevados de anandamida porque el FAAH funciona peor.

El gen humano se insertó en ratones knockout, haciendo que los animales consumieran más alcohol. Así, en los roedores, el aumento de la actividad del CB1 condujo a un mayor consumo de alcohol, mientras que la disminución de la actividad redujo el consumo de alcohol. Los estudios genéticos en humanos publicados en 2018 encontraron una asociación entre la gravedad de la dependencia del alcohol y la variante del gen FAAH Pro129Thr: los estudios genéticos en europeos y americanos encontraron una mayor presencia del alelo Thr129 en individuos dependientes del alcohol.

Opioides: Estudios preclínicos en ratas revelaron en un estudio publicado en 2005 que los agonistas CB1, como el THC, promueven los efectos de refuerzo de la heroína. Los receptores CB1 y opioides parecen interactuar entre sí. En 2013, un estudio en ratas dependientes de la morfina descubrió que la inhibición de las enzimas FAAH y MAGL reducía los síntomas de abstinencia de los opioides. Se estudió el inhibidor de la FAAH PF-3845, el inhibidor de la MAGL JZL184 y el inhibidor combinado de la FAAH/MAGL SA-57: las ratas que recibieron una combinación de inhibidor de la FAAH e inhibidor de la MAGL o el inhibidor combinado de la FAAH/MAGL mostraron mayores niveles de anandamida. Las ratas tratadas mostraron menos síntomas de abstinencia, como saltos, sacudidas de cabeza, diarrea y pérdida de peso. Por tanto, el aumento de los niveles de anandamida inducido por el fármaco podría constituir un enfoque terapéutico para los síntomas de abstinencia de los opiáceos.

Psicoestimulantes: Mientras que la mayoría de los fármacos aumentan los niveles de dopamina de forma indirecta, los psicoestimulantes actúan directamente sobre las neuronas dopaminérgicas del sistema de recompensa. Los psicoestimulantes bloquean la recaptación de monoaminas como la dopamina en la neurona presináptica. El aumento de los niveles de dopamina en la hendidura sináptica conduce a una mayor activación de las neuronas dopaminérgicas. Los efectos de recompensa, motivación y adicción de los psicoestimulantes están relacionados con el sistema endocannabinoide.

El papel exacto de los endocannabinoides en la iniciación del consumo crónico de cocaína no se conoce del todo. Hay pruebas de que el consumo de cocaína libera endocannabinoides. En un estudio publicado en 2015 en ratones, la cocaína provocó un aumento de la liberación de dopamina en el núcleo accumbens. En ratones a los que se les administró el inhibidor de FAAH URB597, incluso una dosis baja de cocaína -que normalmente no es intoxicante todavía- provocó una sensibilización. Por tanto, el aumento de los niveles de anandamida provocado por la cocaína puede estar implicado en la neuroadaptación. En cultivos celulares y en ratones, el inhibidor de FAAH URB597 redujo los espasmos inducidos por la cocaína y disminuyó la activación y la muerte celular de las neuronas en el hipocampo.

La revisión muestra que la anandamida puede reforzar las sensaciones gratificantes durante el consumo de drogas, pero también puede inducir conductas de evitación (comportamiento aversivo) o ansiedad. Los modelos animales no mostraron un claro potencial de abuso para el THC y la anandamida. Por lo tanto, se necesita mucha investigación para entender con precisión los efectos neurobiológicos de la anandamida en el sistema de recompensa. La anandamida interviene en los efectos de una gran variedad de drogas, pero puede reducir el potencial de dependencia en determinadas condiciones.

Se ha demostrado que los inhibidores de la degradación de la anandamida contrarrestan algunos de los efectos reforzadores de la nicotina, el alcohol, los opiáceos y los psicoestimulantes. Por tanto, la anandamida podría servir de apoyo en los trastornos por consumo de sustancias. Es posible que el efecto ameliorante se produzca a través de interacciones entre diferentes receptores (entre los receptores CB1 y/o CB1 y los receptores PPAR-alfa). El bloqueo de la FAAH también aumenta la OEA y la PEA, que también pueden desempeñar un papel terapéutico. La modulación del sistema endocannabinoide también puede ser un enfoque terapéutico para el dolor y otros trastornos cerebrales como los trastornos de ansiedad y la depresión. Sin embargo, el uso terapéutico debe ser explorado en futuros ensayos clínicos. Actualmente, se están realizando estudios sobre el uso de medicamentos basados en el cannabis en trastornos psiquiátricos como la adicción.

La anandamida protege contra los calambres

Los cannabinoides tienen efectos anticonvulsivos – por ejemplo, un medicamento terminado que contiene CBD está aprobado para niños con epilepsias raras. Sin embargo, el mecanismo de acción antiepiléptica no se conoce del todo en la actualidad. El sistema endocannabinoide (ECS) modula la excitabilidad en el sistema nervioso central. De hecho, el SCE y las convulsiones están relacionados: los individuos afectados presentan un aumento de los niveles de anandamida y 2-AG tras las convulsiones. También se ha encontrado un número alterado de receptores cannabinoides en los enfermos de epilepsia. Los efectos anticonvulsivos de los endocannabinoides están mediados por los receptores cannabinoides, pero también por otras dianas: Así, los dos fitocannabinoides no psicotrópicos, el cannabidiol (CBD) y la cannabidivarina (CBDV), tienen efectos anticonvulsivos, aunque sólo se unen muy débilmente a los receptores CB1.

Investigadores estadounidenses de la Universidad de Pensilvania investigaron el mecanismo de acción antiepiléptica en moscas de la fruta (Drosophila melanogaster) en un informe publicado en 2020. Por su corto tiempo de generación, son un organismo modelo muy popular. Al igual que los mamíferos, las moscas de la fruta también tienen un sistema endocannabinoide compuesto por endocannabinoides y enzimas como la FAAH. Las moscas de la fruta son ideales para estudiar los efectos independientes de los receptores cannabinoides porque, a diferencia de los mamíferos, no tienen receptores cannabinoides. Los científicos alimentaron a las moscas de la fruta con diferentes dosis de soluciones de anandamida.

A continuación, hicieron girar a los insectos durante diez segundos para inducirles convulsiones. Al cabo de uno o dos días, se comprobó que la anandamida protegía significativamente a las moscas de la fruta de las convulsiones, y el efecto dependía de la dosis. También se realizaron experimentos con los endocannabinoides oleolglicerol (2-OG), oleoletanolamida (OEA) y 2-aracidonilglicerol (2-AG). Sólo se observaron efectos anticonvulsivos para la anandamida y el 2-AG.

El equipo de investigación también investigó el papel de los canales TRPV1 (receptores de capsaicina) en el efecto anticonvulsivo de la anandamida. Se sabe que el agonista TRPV1 capsaicina es eficaz en el dolor neuropático. El alivio del dolor parece paradójico al principio porque los receptores de capsaicina se activan, lo que explica el dolor ardiente inicial cuando se comen chiles. Sin embargo, la entrada de calcio en la célula nerviosa desensibiliza los canales TRPV1 a largo plazo, haciéndolos menos sensibles [18].

Este efecto es utilizado por los médicos para la terapia local del dolor neuropático (por ejemplo, la neuralgia post-zoster) con parches de capsaicina de alta dosis. El parche se aplica en la zona de piel dolorida y se retira al cabo de una hora como máximo. Al principio, se produce un enrojecimiento de la piel e incluso un aumento del dolor, lo que paradójicamente significa que los enfermos necesitan más analgésicos. Sin embargo, al cabo de unos días o semanas, los nociceptores se vuelven menos sensibles, lo que provoca un alivio sostenido del dolor durante meses [19]. Los efectos analgésicos paradójicos de los agonistas del TRPV1, como la capsaicina, el CBD y los agonistas del TRPV1 no cannabinoides, pueden explicarse por tanto por la desensibilización [18].

Los experimentos con la mosca de la fruta mostraron que el bloqueo de los canales TRPV1 mediante el antagonista capsazepina bloqueaba los efectos anticonvulsivos de la anandamida. El equipo de investigación sugiere que la desensibilización de los canales TRPV1, similar a la observada en el dolor, puede explicar los efectos anticonvulsivos de la anandamida. En general, el estudio aportó más pruebas de que los endocannabinoides también tienen efectos anticonvulsivos independientes de los receptores cannabinoides. Además de la anandamida, el 2-AG y el producto de degradación ácido araquidónico también mostraron efectos anticonvulsivos [18].

Conclusión

La anandamida desempeña un papel clave en muchos procesos fisiológicos y patológicos. Los dos endocannabinoides anandamida y 2-araquidonilglicerol tienen efectos analgésicos, ansiolíticos y neuroprotectores [14]. Sin embargo, se necesitan más estudios preclínicos y clínicos para comprender los efectos de la anandamida.

Elevar los niveles de anandamida puede tener un potencial de acción sobre la adicción a, por ejemplo, el tabaco, el alcohol, los opiáceos y los psicoestimulantes, según estudios preclínicos [9]. Los resultados de los experimentos con moscas de la fruta demostraron que no sólo la anandamida, sino también el producto de degradación ácido araquidónico, tienen efectos anticonvulsivos a través de la activación de los canales TRPV1 [18].

También se está investigando el efecto antiinflamatorio de la anandamida para el tratamiento de la inflamación vascular como el desencadenante más importante de las enfermedades cardiovasculares [20]. Sin embargo, no tenemos que esperar a los resultados de la investigación para beneficiarnos del “mensajero” de la felicidad, la anandamida.

Mediante el ejercicio de resistencia regular, podemos aumentar nosotros mismos nuestros niveles de endocannabinoides y aprovechar los efectos eufóricos y analgésicos de la anandamida. No sólo se benefician de ello las personas sanas, sino también los pacientes con dolor crónico [1,2].

Sources:

[1] Siebers M, Biedermann SV, Bindila L, Lutz B, Fuss J. Exercise-induced euphoria and anxiolysis do not depend on endogenous opioids in humans. Psychoneuroendocrinology. 2021;126:105173. doi:10.1016/j.psyneuen.2021.105173

[2] Stensson N, Gerdle B, Ernberg M, Mannerkorpi K, Kosek E, Ghafouri B. Increased Anandamide and Decreased Pain and Depression after Exercise in FibromyalgiaMed Sci Sports Exerc. 2020;52(7):1617-1628. doi:10.1249/MSS.0000000000002293

[3] Crocq MA. History of cannabis and the endocannabinoid system
. Dialogues Clin Neurosci. 2020;22(3):223-228. doi:10.31887/DCNS.2020.22.3/mcrocq

[4] Matsuda, L., Lolait, S., Brownstein, M. et al. Structure of a cannabinoid receptor and functional expression of the cloned cDNA. Nature 346, 561–564 (1990). https://doi.org/10.1038/346561a0

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About Minyi Lü

Minyi Lü leidet an chronischen Schmerzen aufgrund ihrer Fingerarthrose. Ihre Beschwerden behandelt sie seit 2017 sehr erfolgreich mit medizinischem Cannabis. Als Pharmazeutin im Praktikum bringt sie nun ihr Know-how ein, um über die neuesten wissenschaftlichen Erkenntnisse rund um Medizinalcannabis zu berichten.