La cannabis terapeutica è utilizzata per varie malattie come dolore cronico, sclerosi multipla, epilessia o nausea e vomito. Potrebbe però essere utilizzata anche per il cancro al cervello?
Glioma: il cancro cerebrale più aggressivo?
Il glioma è un tumore primario aggressivo del sistema nervoso centrale. Il tumore si manifesta dalle cellule gliali, che forniscono protezione, supporto ed uno stato dinamico di equilibrio. I gliomi sono classificati dal tipo di cellula, localizzazione e grado. Le cellule gliali includono astrociti ed oligodendrociti e costituiscono più del 90% del volume cerebrale.
Il glioma è il tumore cerebrale più maligno. I principali sintomi sono emicrania, vomito, nausea e convulsioni. In base al grado del tumore, il trattamento potrebbe includere la resezione, chemio-radioterapia e l’utilizzo di glucocorticoidi, tra i tanti. Le terapie con cannabinoidi potrebbero essere una potenziale medicina aggiuntiva per una migliore gestione di questi sintomi.
I cannabinoidi e il glioma
I cannabinoidi agiscono nel corpo umano imitando sostate biologiche, le quali attivano i recettori cellulari, i recettori cannabinoidi tipo 1 e 2 (CB1 e CB2).
Il CB1 si trova ampiamente nel cervello, mentre il CB2 si manifesta nel sistema immunitario. Entrambi i recettori sono presenti nelle cellule gliali e nei gliomi e l’attivazione di questi recettori sarebbe coinvolta con la regolazione della differenziazione cellulare, della funzionalità e attività delle cellule.
Studi preclinici consigliano una potenziale terapia con cannabis tramite l’inibizione dell’invasività, l’induzione delle cellule tumorali alla morte (apoptosi) e l’inibizione della proliferazione e dell’angiogenesi (formazione di nuovi vasi sanguigni attorno al tessuto) del tumore.
Cannabis terapeutica e glioma: le nuove evidenze
Nel 2019, venne condotto uno studio clinico su pazienti con glioma, in un centro oncologico integrale in Florida, in merito all’uso di cannabis terapeutica. In un sondaggio vennero riportati e raccolti i dati. I pazienti furono sottoposti al trattamento per un glioma maligno primario non ricorrente.
In generale, gli utenti riportarono alleviamento del dolore e della nausea, una stimolazione dell’appetito, sollievo tramite il rilassamento, abilità di gestire le emozioni, supporto per il sonno ed una diminuzione delle convulsioni. Solo qualche paziente dichiarò di utilizzare la cannabis terapéutica per controllare la crescita del tumore. Tuttavia, è insufficiente l’evidenza scientifica esistente che accrediti l’abilità di controllare la crescita tumorale negli umani. Perciò, sono necessarie maggiori ricerche osservazionali e studi randomizzati[1].
Nel 2011, uno studio preclinico osservò l’effetto dell’amministrazione combinata di temozolomide, l’agente chemioterapico più utilizzato per il trattamento del glioblastoma, ed il tetraidrocannabinolo (THC), il principale componente psicoattivo della marijuana. In questo articolo, i ricercatori riportarono una forte azione antitumorale nelle cellule del glioma, dovuto all’attivazione dell’autofagia, un processo dove le cellule degradano le componenti danneggiate. In aggiunta, un trattamento con THC e cannabidiolo (CBD), un altro cannabinoide della pianta, indurrebbe alla morte delle cellule del glioma e ridurrebbe la crescita del tumore. I risultati supportano che l’uso combinato di cannabinoidi e temozolomide potrebbe essere quindi una valida opzione per la gestione di questa malattia[2].
THC e Glioma: le evidenze negli umani
Nel 2003, venne condotto un trial clinico nel quale nove pazienti diagnosticati con glioma ricorrente in attiva crescita furono trattati con THC all’interno del tumore (intracranico). Questi pazienti avevano precedentemente fallito con i trattamenti standard (radioterapia e chirurgia) e presentavano evidenze della progressione del tumore.
Dopo 15 giorni di amministrazione, il THC aveva rallentato la proliferazione cellulare del tumore ed aumentato al suo interno l’apoptosi cellulare. Venne anche osservato un buon livello di sicurezza per il THC.
Meccanismo molecolare della Cannabis nel tumore cerebrale
I recettori cannabinoidi modulano vari percorsi coinvolti nel controllo della proliferazione cellulare del tumore, tramite la riduzione dell’angiogenesi tumorale, inducendo la morte cellulare nel tumore ed inibendo la migrazione / invasività delle cellule tumorali.
- Induzione alla morte cellulare nel tumore
I cannabinoidi attivano recettori cannabinoidi ed inducono l’apoptosi delle cellule del glioma, tramite l’attivazione di un percorso correlato allo stress del reticolo endoplasmatico e l’accumulazione di ceramide. La proteina p8, regolatoria dello stress, gioca un ruolo importante in questa azione, controllando l’espressione del ATF-4, CHOP e TRB3. Questa serie di eventi innesca l’attivazione del processo apoptotico mitocondriale intrinseco tramite un meccanismo che non è ancora ben conosciuto. Nei gliomi tumorali resistenti, potrebbe essere utile l’amministrazione di cannabinoidi insieme a farmaci induttori dello stress del reticolo endoplasmatico. In aggiunta, i cannabinoidi supportano la sopravvivenza degli oligodendrociti, dei neuroni e delle cellule degli astrociti, suggerendo che l’azione antiproliferativa dei cannabinoidi possa essere selettiva per le cellule tumorali del cervello.
- Riduzione dell’angiogenesi tumorale
Per crescere, i tumori hanno bisogno di generare un nuovo rifornimento vascolare con lo scopo di smaltire i rifiuti, per il nutrimento cellulare e lo scambio di gas. Pertanto, bloccare questo processo costituisce uno dei più importanti approcci antitumorali attualmente disponibili. I cannabinoidi diminuiscono anche la presenza di varie molecole di progressione tumorale, come il Fattore di Crescita dell’Endotelio Vascolare (VEGF), dalle cellule del glioma.
- Diffusione ed invasione delle cellule tumorali
Le metalloproteasi della matrice -2 (MMP2) è una proteina che permette ai tessuti di rompersi e rimodellarsi durante la formazione di nuovi vasi sanguigni o metastasi[3]. L’amministrazione locale di THC diminuisce l’attività MMP2 e la sua espressione, in gliomi generati in topi[4].
- Inibizione della progressione del ciclo cellulare
Le cellule contengono al loro interno due proteine che promuovono il ciclo di divisione cellulare, il E2F1 e la ciclina A. Il THC ha mostrato la capacità di diminuire queste proteine, compromettendo la sopravvivenza cellulare del glioma (in vitro)[5].
In generale, la significativa azione antiproliferativa dei cannabinoidi e la loro bassa tossicità, comparata con quella dei farmaci chemioterapici, suggeriscono che il trattamento con cannabinoidi potrebbe essere una nuova terapia addizionale per la gestione del cancro cerebrale. Tuttavia, dovrebbero essere presi in considerazione ulteriori studi sull’argomento per comprendere il completo meccanismo d’azione molecolare.
[1] Reblin M, et alt. Medical Cannabis Use in Glioma Patients Treated at a Comprehensive Cancer Center in Florida. 2019. Journal of Palliative Medicine [Internet].
[2] Torres, S., et alt. A Combined Preclinical Therapy of Cannabinoids and Temozolomide against Glioma. (2011). Molecular Cancer Therapeutics, 10(1), 90–103. doi:10.1158/1535-7163.mct-10-0688
[3] Velasco, G., et alt. Cannabinoids and Gliomas. Molecular Neurobiology (2007), 36(1), 60–67. doi:10.1007/s12035-007-0002-5
[4] Blazquez, C., et alt. Cannabinoids Inhibit Glioma Cell Invasion by Down-regulating Matrix Metalloproteinase-2 Expression. (2008) Cancer Research, 68(6), 1945–1952. doi:10.1158/0008-5472.can-07-5176
[5] Galanti, G., et alt. Δ9-Tetrahydrocannabinol inhibits cell cycle progression by downregulation of E2F1 in human glioblastoma multiforme cells. . (2008). Acta Oncologica, 47(6), 1062–1070.doi:10.1080/02841860701678787