Recettori Cannabinoidi

Nonostante l’uso terapeutico e ricreativo della cannabis durante i secoli, l’identità del suo principale componente psicotropo rimase sconosciuta fino al 1964, quando Rafael Mechoulam, Yechiel Gaoni e Habib Edery, dell’Istituto della Scienza Weizmann di Rehovot (Israele), isolarono per la prima volta il Delta-9-tetraidrocannabinolo (THC). Successivamente venne stabilito che questo composto era responsabile degli effetti psicotropi della pianta. Più di due decenni più tardi, si scoprì che l’effetto psicotropo si produce grazie all’interazione dei cannabinoidi con una serie di recettori specifici, presenti nelle cellule nervose.

Non avvenne fino al 1988 che, durante esperimenti utilizzando il CP55940 radiomarcato, il primo di questi recettori cannabinoidi fu finalmente identificato [1]. Questo recettore chiamato cannabinoide 1 (CB1), si localizza principalmente nel Sistema Nervoso Centrale (SNC) e negli organi periferici [2].

Il secondo recettore cannabinoide (CB2) venne scoperto nell’anno 1993, mediante tecniche di clonazione per omologia. Il recettore CB2 risulta essere differente, tanto nella sequenza di aminoacidi come nella distribuzione nel nostro corpo, localizzandosi principalmente in tessuti periferici relazionati con il sistema immunitario (specialmente nei Linfocitosi B), ed inoltre, anche se in minore quantità, nel tessuto nervoso [3].

Il THC è il collegamento principale di entrambi i recettori cannabinoidi, possedendo un’affinità più elevata con il CB1 che con il CB2 [4].

Al giorno d’oggi, sappiamo che esistono molti altri recettori cannabinoidi endogeni relazionati al sistema endocannabinoide, come ad esempio i recettori metabotropico GPR55, GPR119, GPR18 e i recettori vanilloidi del potenziale transitorio (TRPV) [5].

Recettori cannabinoidi | Kalapa Clinic

RECETTORI CB1

Si trovano principalmente nel sistema nervoso centrale (SNC), in proporzioni maggiori nei gangli basali, cervelletto, neocorteccia ed ippocampo, la quale è una zona essenziale nei processi d’apprendimento e memoria (Herkenham y cols., 1991) [1], localizzati nelle aree relazionate a funzioni cognitive, memoria, ansia, dolore, percezione sensoriale, percezione viscerale, coordinazione motoria e funzioni endocrine.

È possibile osservare una stretta relazione tra la distribuzione dei recettori CB1 e gli effetti farmacologici prodotti tramite i cannabinoidi. La forte presenza nei gangli basali è correlata per esempio con gli effetti sull’attività locomotoria, mentre la presenza nelle aree dell’ippocampo e della corteccia cerebrale è legata ad effetti sulla memoria, sull’apprendimento e sull’effetto anticonvulsivo (Kantona e Freund, 2012; Lu e Mackie, 2016; Mechoulam, 2016; Macarrone e coll., 2015) [2]. I recettori CB1 sono i responsabili dell’effetto psicoattivo della cannabis.

RECETTORI CB2

I recettori CB2 si trovano principalmente in strutture relazionati con il sistema immunitario: Linea linfoide (Linfociti B e T), linea mieloide (Monociti, Macrofagi, Granulociti, Mastociti), cellule gliali del SNC e della milza (Galiegue e coll., 1995) [6]. In proporzioni inferiori sono presenti nelle cellule di altri tessuti ed organi periferici come il cuore, endotelio, ossa, fegato e pancreas. Nel tessuto nervoso i livelli del CB2 sono molto più bassi dei livelli del CB1. I recettori CB2 del SNC sono presenti in tutte le cellule gliali, aumentando significativamente la sua presenza (circa 100 volte) durante processi infiammatori o dopo un danno ai tessuti (Benito e coll., 2008; Di Marzo e coll., 2015; Lu e Mackie., 2016) [7][8][9]. È stata inoltre descritta la sua presenza in cellule progenitrici neuronali e nei neuroni della corteccia cerebrale, dell’ippocampo, del globo pallido, delle aree limbiche e mesencefaliche (Lanciego e coll., 2011; Zhang e coll., 2016) [10]. Si crede che i recettori CB2 siano i responsabili delle proprietà immunomodulatrici del cannabis. Non è stato osservato alcun effetto psicoattivo prodotto dalla sua attivazione [11].

Recettori 5-HT1A

I 5-HT1A sono recettori della Serotonina distribuiti principalmente nelle strutture del sistema nervoso centrale, come la corteccia cerebrale, l’ippocampo, l’amigdala e, in livelli più bassi, anche nei gangli basali e nel talamo (1,2,3). Questi recettori innescano differenti cascate intracellulari di messaggi chimici, che producono una risposta sia eccitatoria che inibitoria. Nel nostro corpo essi sono implicati in processi come ansietà, dipendenza, appetito, sonno, percezione del dolore, nausea e vomito, oltre ad altri. Il CBD a dosi elevati può attivare questi recettori provocando un effetto ansiolitico (4,5,7), antidepressivo (5,6) e neuroprotettore (8,9), tra gli altri.

Recettori del tipo GPR55 y GPR119

Receptori cannabinoidi GPR | Kalapa Clinic

I recettori del tipo GPR si trovano distribuiti nelle glandole surrenali, nella milza, nel sistema digestivo e generalmente nel SNC: Nucleo Caudato e Putamen, Ippocampo, Talamo, Ipotalamo, Corteccia prefrontale e Cervelletto.

I GPR potrebbero rappresentare un ponte tra il sistema immunitario, il sistema nervoso ed il sistema endocrino, per cui la loro comprensione darebbe slancio a future terapie che potranno dirigersi al metabolismo lipidico, all’omeostasi del NA+/k+ ed altri ioni, così come alla regolazione di profili ormonali. È stata inoltre notata una relazione tra alcuni cannabinoidi e l’intolleranza ai carboidrati, per cui si sta cercando di capire se questi recettori potrebbero servire per trattare sindromi relazionate al metabolismo energetico.

 

Recettore GPR55

I recettori GPR55 si trovano nelle regioni del cervello, implicate nel controllo delle funzioni come la memoria, l’apprendimento e la coordinazione motoria, così come nel corpo striato dorsale, nel nucleo caudato e nel putamen, oltre che in vari tessuti periferici includendo l’ileo, i testicoli, la milza, l’amigdala, il seno, il tessuto adiposo omentale ed anche in alcune linee di cellule endoteliali (1,2). Grazie alla sua vasta distribuzione nel SNC, gli vengono attribuite differenti funzioni che variano a seconda della localizzazione del recettore (3):

  • Nucleo Caudato → Innervati con neuroni Dopaminergici / funzioni d’apprendimento e memoria / movimento volontario.
  • Nucleo Putamen → Funzioni relazionate all’apprendimento e movimento morbido / adiadococinesia insieme al cervelletto.
  • Ippocampo → Memoria, in relazione ad alcuni tipi / memoria speciale ed orientamento / gestione d’ansia / iperattività.
  • Talamo → Filtra tutti gli stimoli sensitivi, tranne l’olfatto / si collega al lobo frontale, alle emozioni, iperattività-depressione / regola l’attività viscerale.
  • Ipotalamo → Regola la liberazione degli ormoni nell’Ipofisi / condotta alimentare, assunzione di liquidi, accoppiamento, aggressività / regolazione automatica viscerale-endocrina.
  • Cervelletto →  Funzioni motorie, adiadococinesia, equilibrio / funzioni cognitive, attenzione, linguaggio, musica.
  • Corteccia Prefrontale → Personalizzazione dell’individuo, sentimenti / Condotte apatiche, depressive, compulsione / processi d’attenzione.

Esistono evidenze che indicano che il recettore GPR55 compie un ruolo rilevante nella regolazione del metabolismo osseo, nel controllo del dolore infiammatorio, così come nella proliferazione delle cellule tumorali. Nei tumori di distinte origini è stata osservata un’espressione significativamente più alta nei tessuti modificati che nei tessuti sani. Inoltre, tale espressione elevata si è mostrata correlata ad una maggior aggressività tumorale ed una peggiore prognosi del paziente (4) e si suppone che incentivi tanto la crescita, la migrazione e l’invasione delle cellule tumorali quanto la generazione in vivo di metastasi (1).

Recenti studi le attribuiscono inoltre una possibile implicazione nel controllo della sensibilità al dolore. Venne scoperto che i ratti GPR55 / i quali erano carenti del recettore / non presentarono iperalgesia (ipersensibilità a stimoli dolorosi) meccanica in modelli di roditori con dolore infiammatorio e neuropatico (6).

I ligandi con i quali è possibile agire su questo recettore sono il CBD (antagonista) e il THC (effetto bifasico → agonista a dosi basse ed antagonista a dosi alte).

 

Recettore GPR119

Il recettore GPR119 mostra schema d’espressione relativamente stretto, incontrandosi principalmente in tessuti pancreatici ed intestinali (8,9,10).

La sua localizzazione nelle cellule β delle isole pancreatiche e delle cellule L intestinali endocrine pone l’attenzione sulla possibile implicazione dei GPR119 sul controllo dell’omeostasi del glucosio (19) e l’obesità (20).

   GPR119 e il trattamento dell’obesità

Studi in vitro e con modelli animali hanno mostrato che la sua modulazione produce effetti benefici nell’omeostasi del glucosio, riduce l’assunzione di alimenti (e per tanto limita l’aumento di peso corporale) e possibilmente aiuta a preservare le cellule beta-β produttrici d’insulina nelle isole pancreatiche (24).

    GPR119 e l’omeostasi del glucosio

L’espressione del GPR119 nelle cellule β delle isole pancreatiche ha portato all’ipotesi che questo recettore potrebbe svolgere un ruolo fondamentale nella modulazione della secrezione d’insulina. In studi clinici con animali, è stato notato che la stimolazione del GPR119 esercita un doppio effetto sulla riduzione del glucosio nel sangue, agendo direttamente sulla cellula β pancreatica, promovendo la liberazione d’insulina e, in modo indiretto tramite le cellule enteroendocrine, liberando incretine come GLP-1 (peptide simile al glucagone) ed altri agenti anti-iperglicemici (32,33,34).

   GPR119 e possibili applicazioni nella scoperta di nuovi farmaci

I dati attualmente disponibili, sugli effetti degli agonisti GPR119 in modelli animali, indicano che potrebbero essere agenti importanti per il trattamento del diabete tipo 2 e dell’obesità. La liberazione del GPL-1, mediata attraverso la stimolazione GPR119, migliora l’omeostasi del glucosio, limitando nello stesso tempo l’assunzione d’alimenti e l’aumento del peso corporeo (38, 39, 40).

 

Recettori vanilloidi con potenziale transitorio o TRPV

Si tratta di una famiglia di canali ionici che modulano il flusso di ioni attraverso la membrana cellulare, influendo in questo modo sulla conduzione degli impulsi nervosi e sulla trasmissione, modulazione ed integrazione degli stimoli nocivi (1). I TRPV en mamíferos estan formados por 6 miembros divididos en 2 grupos según el grado de homología, TRPV1-4 y TRPV5-6 y estan implicados en el reconocimiento de estímulos térmicos y nociceptivos y en mecanismos moduladores de la inflamación local (2,7,8).

Il suo schema di distribuzione nei tessuti è molto ampio, essendo presente praticamente in tutti i tessuti, specialmente nel sistema nervoso centrale e periferico. Sono mediatori di un’ampia varietà di funzioni cellulari, come l’avvio della sensazione di dolore, la termoregolazione, la secrezione salivale, l’infiammazione, il tono della muscolatura liscia e l’omeostasi del calcio e del magnesio, tra gli altri (10). Grazie al fatto che la sua funzione di canale ionico è potenziata tramite mediatori pro-infiammatori, liberati durante il danno del tessuto, e che sia distribuita in diversi tessuti, viene attribuito a questo recettore un ruolo importante nella modulazione di processi di sensibilizzazione infiammatoria dei nocicettori, che provocano iperalgesia nella zona danneggiata (3, 4, 5, 6). Attualmente si stanno studiando attentamente questi recettori cannabinoidi endogeni e la loro interrelazione con il SEC, al fine di sviluppare nuove bersagli terapeutici diretti al trattamento analgesico.

Bibliografia sui recettori cannabinoidi

[1] Herkenham M, Lynn AB, Johnson MR, Melvin LS, de Costa BR y Rice KC (1991). Characterization and localization of cannabinoid receptors in the rat brain: A quantitative in vitro autoradiographic studyJ Neurosci11:563-83.

[2] Katona I, Freund TF. Multiple functions of endocannabinoid signaling in the brain. Annu Rev Neurosci. 2012, 35:529-558

[3] Lu HC, Mackie K. An introduction to the endogenous cannabinoid system. Biol Psychiatry. 2016, 79(7):516-525.

[4] Mechoulam R. Cannabis – the Israeli perspective. J Basic Clin Physiol Pharmacol. 2016, 27(3):181-187.

[5] Macarrone M, Bab I, Biró T, Cabral GA y colsEndocannabinoid signaling at the periphery: 50 years after THC. Trends Pharmacol Sci. 2015, 36(5):277-296.

[6] Galiègue S, Mary S, Marchand J, Dussossoy D y cols. Expression of central and peripheral cannabinoid receptors in human im- mune tissues and leukocyte subpopulations. Eur J Biochem. 1995, 232(1):54-61.

[7] Benito C, Tolón RM, Pazos MR, Núñez E y colsCannabinoid CB2 re- ceptors in human brain inflammation. Br J Pharmacol. 2008, 153(2):277-285.

[8] Di Marzo V, Pisticelli F. The endocannabinoid system and its modulation by phytocannabinoids. Neurotherapeutics. 2015, 12(4):692-698.

[9] Lu HC, Mackie K. An introduction to the endogenous cannabinoid system. Biol Psychiatry. 2016, 79(7):516-525.

[10] Lanciego JL, Barroso-Chinea P, Rico AJ, Conte-Perales L y cols. Expression of the mRNA coding the cannabinoid receptor 2 in the pallidal complex of Macaca fascicularis. J Psychopharmacol. 2011, 25(1):97-104.

[11] Zhang HY, Gao M, Shen H, Bi GH y cols. Expression of functional cannabinoid CB2 receptor in VTA dopamine neurons in rats. Addict Biol. 2016. doi: 10.1111/adb.12367.

[12] Karolinska Institutet, Department of Clinical Neuroscience, Karolinska Hospital, Stockholm, Sweden ( 1999) Localization of 5-HT1A receptors in the living human brain using [carbonyl-11C]WAY-100635: PET with anatomic standardization techniqueJ Nucl Med. 1999 Jan;40(1):102-9.

[13] Richard A. Glennon, Malgorzata Dukat and Richard B. Westkaemper.  Serotonin Receptor Subtypes and Ligands. American College of Neuropsychoparmacology.

[14] Departament de Neuroquimica i Neurofarmacologia, Institut d’Investigacions Biomèdiques de Barcelona (CSIC), IDIBAPS, Barcelona, Spain.  Serotonin 1A receptors in human and monkey prefrontal cortex are mainly expressed in pyramidal neurons and in a GABAergic interneuron subpopulation: implications for schizophrenia and its treatment.  J Neurochem. 2008 Oct;107(2):488-96. doi: 10.1111/j.1471-4159.2008.05649.x. Epub 2008 Sep 16.

[15] de Mello Schier AR, de Oliveira Ribeiro NP, Coutinho DS, Machado S, Arias-Carrión O, Crippa JA, Zuardi AW, Nardi AE, Silva AC1. Antidepressant-like and anxiolytic-like effects of cannabidiol: a chemical compound of Cannabis sativa. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2014;13(6):953-60.

[16] Leonardo BM Resstel,1 Rodrigo F Tavares,1,* Sabrina FS Lisboa,1,* Sâmia RL Joca,2 Fernando MA Corrêa,1 and Francisco S Guimarães1. 5-HT1A receptors are involved in the cannabidiol-induced attenuation of behavioural and cardiovascular responses to acute restraint stress in rats. Br J Pharmacol. 2009 Jan; 156(1): 181–188.

[17] TV Zanelati,* C Biojone,* FA Moreira, FS Guimarães and SRL Joca. Antidepressant-like effects of cannabidiol in mice: possible involvement of 5-HT1A receptors. Br J Pharmacol. 2010 Jan; 159(1): 122–128.

[18] Campos AC1, Guimarães FS. Involvement of 5HT1A receptors in the anxiolytic-like effects of cannabidiol injected into the dorsolateral periaqueductal gray of rats. Psychopharmacology (Berl). 2008 Aug;199(2):223-30. doi: 10.1007/s00213-008-1168-x. Epub 2008 May 1.

[19] Mishima K, Hayakawa K, Abe K, Ikeda T, Egashira N, Iwasaki K, Fujiwara M. Cannabidiol prevents cerebral infarction via a serotonergic 5-hydroxytryptamine1A receptor-dependent mechanism. Stroke. 2005 May;36(5):1077-82. Epub 2005 Apr 21.

[20] Hayakawa K1, Mishima K, Nozako M, Ogata A, Hazekawa M, Liu AX, Fujioka M, Abe K, Hasebe N, Egashira N, Iwasaki K, Fujiwara M. Repeated treatment with cannabidiol but not Delta9-tetrahydrocannabinol has a neuroprotective effect without the development of tolerance. Neuropharmacology. 2007 Mar;52(4):1079-87. Epub 2007 Feb 21.

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