El descubrimiento del sistema cannabinoide endógeno estableció la base de una intensa investigación sobre los potenciales terapéuticos de los cannabinoides en una variedad de trastornos neurológicos relacionados como gliomas, isquemia cerebral, esclerosis múltiple, y así sucesivamente.[1] De hecho, este es exactamente el foco principal de este artículo, con el que tratamos de examinar las posibles implicaciones del sistema endocannabinoide en los procesos de neuroprotección.
El sistema endocannabinoide consta de dos receptores principales, CB1 y CB2, así como tres de los tipos más importantes de ligandos endocannabinoides. El CB1 puebla principalmente las neuronas centrales y periféricas, y en concentraciones más bajas también están presentes en los numerosos tejidos periféricos, mientras que el CB2 está presente principalmente en los órganos del sistema inmunitario, incluidos en el cerebro (células gliales).
La anandamida fue el primer endocannabinoide en ser identificado, seguido por 2-arachidonoyl glicerol (2-AG). Recientemente, se informó de un tercer endocannabinoide, y fue nombrado éter de gliceril 2-arachidonil (o éter de noladin). A diferencia de los neurotransmisores clásicos, como la dopamina, serotonina y otros, la anandamida emerge en concentraciones muy bajas en el cerebro.
Cannabinoides en la protección de las neuronas
Los endocannabinoides se han probado en modelos de excito toxicidad, que es un concepto de muerte celular neuronal, causada por la sobreactivación de receptores de aminoácidos excitatorios. Por lo tanto, se ha demostrado que los cannabinoides protegen a las neuronas de ataques tóxicos como la excitotoxicidad, lesiones traumáticas y la isquemia. Esta acción neuroprotectora puede basarse en diferentes mecanismos como:
- Inhibición de la neurotransmisión glutamatérgica;
- Modulación de la función de la célula glial;
- Capacidad antioxidante;
- Control de la microvasculatura, y está respaldado por la observación de que el cerebro sobre produce endocannabinoides sobre el daño.
Otro estudio observó la inducción del receptor cannabinoide CB1 después de un accidente cerebrovascular experimental, a partir de 2 horas y continuando durante más de 72 horas. Estos resultados son consistentes con un efecto neuroprotector de cannabinoides endógenos[2]. Varios grupos han observado que, aunque la anandamida y su precursor están presentes en niveles muy bajos o casi indetectables en el cerebro, sus concentraciones aumentan la autopsia o durante la lesión.
Hansen et alt. en su estudio encontraron que se producen altos niveles del precursor de fosfolípidos de anandamida en respuesta a una lesión, y que 24 horas después de un traumatismo craneal, los niveles de anandamida se triplicaron, sin aumento asociado en la formación de 2 AG[3]. Por el contrario, el Dr. Mechoulam llevó a cabo otro estudio que demostró que tanto la anandamida como el 2-AG se producen durante los daños cerebrales. Sin embargo, la producción de estos endocannabinoides específicos podría depender de la especie, la edad, la gravedad del trauma y el tipo de Lesión. Por otra parte, ambos, anandamida y 2-AG, parecen ser agentes neuroprotectores endógenos, producidos por el cerebro, y probablemente por otros sistemas neuronales.[4]
El componente psicoactivo de la planta de cannabis, ∆9-THC, que es un agonista del receptor cannabinoide, también es neuroprotector. El cannabidiol también reduce la toxicidad del glutamato. Sin embargo, los procesos de neuroprotección en las diversas plantas, cannabinoides sintéticos y endógenos no están claros. En algunos casos se ha demostrado que los receptores cannabinoides están involucrados, sin embargo, los efectos neuroprotectores de los compuestos que no se unen a estos receptores cannabinoides también están implicados.
Además, otro estudio, realizado por Hampson y otros, examinó otro papel terapéutico potencial para los cannabinoides como neuroprotectores, también describiendo su mecanismo de acción a nivel neuronal.
El estudio mostró que, durante el episodio isquémico, grandes cantidades del neurotransmisor excitatorio, glutamato, se liberan. Este evento causa la muerte neuronal por sobre-estimular los receptores NMDAr, AMPA y receptores de tipo kainato, y resulta en la acumulación de niveles tóxicos de calcio intracelular y estrés metabólico. Los antioxidantes o antagonistas de los receptores NMDAr y AMPA/kainate han demostrado (estudios in vitro e in vivo) reducir dicha neurotoxicidad.
Cannabinoides como antioxidantes en procesos neurodegenerativos
Las células utilizan glutatión, ascorbato y a-tocoferol como antioxidantes (compuestos fácilmente oxidables) que protegen las estructuras celulares vitales (por ejemplo, membranas, ADN, proteínas) de especies tóxicas de oxígeno reactivo (ROS).
Según diferentes estudios, el daño del ROS puede estar involucrado en la neurotoxicidad del glutamato. Las propiedades antioxidantes del cannabidiol y otros cannabinoides se han demostrado por la voltammetría cíclica. Un procedimiento que mide la capacidad de un compuesto para donar o aceptar electrones bajo un potencial de voltaje variable. En general, los cannabinoides podrían proteger las neuronas contra el glutamato reaccionando con ROS.
El cannabidiol es significativamente más protector que los antioxidantes dietéticos (a-tocoferol o ascorbato). Además, el cannabidiol bloquea la toxicidad del glutamato en neuronas corticales con la misma potencia, independientemente de si el ataque fue mediado por NMDAr, receptores AMPA, o receptores kainate. La neuroprotección observada por THC y CBD parece ser independiente del receptor cannabinoide. Esto sugiere que los cannabinoides pueden tener un efecto terapéutico que son independientes de los receptores cannabinoides que inducen la psicoactividad[5] y, por lo tanto, no están necesariamente acompañados de efectos secundarios psicotrópicos.
Aunque el cannabidiol es similar en capacidad neuroprotectora al antioxidante butilatolueno (BHT[6]), el cannabidiol no tiene efectos conocidos que promueven tumores (a diferencia de BHT). La falta de psicoactividad asociada con el cannabidiol permite que se administre en dosis más altas de lo que sería posible con cannabinoides psicotrópicos como el THC. Estudios anteriores han indicado que el cannabidiol no es tóxico, incluso cuando se administra crónicamente a los seres humanos o se administra en grandes dosis agudas[7].
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[1] Nagayama T, et alt. Cannabinoids and neuroprotection in global and focal cerebral ischemia and in neuronal cultures. 1999. J Neurosci. 19:2987–2995.
[2] Sugiura, T. et alt. 2-Arachidonoylglycerol: a possible endogenous cannabinoid receptor ligand in brain. 1995. Biochem. Biophys. Res. Commun. 215, 89–97
[3] Hansen, H.H. et alt. Anandamide, but not 2-arachidonylglycerol, accumulates during in vivo neurodegenration. J. Neurochem. 2001. 78, 1415–1427
[4] Mechoulam, R et alt. Cannabinoids and brain injury: therapeutic implications. 2002. Trends in Molecular Medicine, 8(2), 58–61.doi:10.1016/s1471-4914(02)02276-1
[5] Jin, K. L., et alt. CB1 cannabinoid receptor induction in experimental stroke. 2000. Annals of Neurology, 48(2), 257–261.doi:10.1002/1531-8249(200008)48:2<257::aid-ana18>3.0.co;2-p
[6] Hampson, A. J et alt. Cannabidiol and (-) 9-tetrahydrocannabinol are neuroprotective antioxidants. 1998. Proceedings of the National Academy of Sciences, 95(14), 8268–8273.doi:10.1073/pnas.95.14.8268
[7] Thompson, J.A., Bolton, J.L. and Malkinson. A.M. 1991. Relationship between the metabolism of butylated hydroxytoluene (BHT) and lung tumor promotion in mice. Exp. Lung Res. 17, 439-453. doi:10.1016/0300-483X(94)02943-O
[8] Consroe, P. et alt. Controlled clinical trial of cannabidiol in Huntington’s disease. 1991. Pharmacology Biochemistry and Behavior, 40(3), 701–708.doi:10.1016/0091-3057(91)90386-g
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