Receptores Cannabinoides

A pesar del uso medicinal y recreativo de cannabis durante siglos, la identidad de su principal constituyente psicotrópico permaneció desconocido hasta 1964, cuando Rafael Mechoulam, Yechiel Gaoni, y Habib Edery, del Instituto de Ciencia Weizmann en Rehovot  (Israel), aislaron por primera vez Delta-9-tetrahidrocannabinol (THC). Posteriormente se estableció que este compuesto es responsable de los efectos psicotrópicos de la planta. Mas de dos décadas más tarde, se descubrió que el efecto psicotrópico se produce gracias a la interacción de los cannabinoides con una serie de receptores específicos presentes en las células nerviosas.

No fue hasta 1988, durante experimentos utilizando CP55940 radiomarcado, que el primero de estos receptores fue finalmente identificado [1]. Este receptor llamado  cannabinoide 1 (CB1), se encuentra principalmente en Sistema Nervioso Central (SNC) y los órganos periféricos [2].

El segundo receptor cannabinoide (CB2) fue descubierto el año 1993 mediante técnicas de clonación por homología. El receptor CB2 resulta ser diferente, tanto en la secuencia de aminoácidos como en la distribución en nuestro cuerpo, encontrándose principalmente en tejidos periféricos relacionados con el sistema inmune (especialmente en los Linfocitos B) pero también, aunque en menor cantidad, en el tejido nervioso[3].

El THC es el ligando principal de ambos receptores teniendo una afinidad más elevada para CB1 que para CB2.[4]

Hoy en día sabemos que existen varios otros receptores relacionados con el sistema endocannabinoide como son por ejemplo los receptores metabotrópicos GPR55, GPR119, GPR18 y los receptores vaniloides de potencial transitorio (TRPV).[5]

Receptores cannabinoides | Kalapa Clinic

RECEPTORES CB1

Se encuentran principalmente en el sistema nervioso central SNC, en mayor proporción en ganglios basales, cerebelo, neocortex e hipocampo, la cual es una zona esencial en los procesos de aprendizaje y memoria (Herkenham y cols., 1991) [1], localizados en áreas relacionadas con funciones cognitivas, memoria, ansiedad, dolor, percepción sensorial, percepción visceral, coordinación motora y funciones endocrinas. Se encuentran en baja proporción en el sistema inmune, sistema nervioso periférico, testículos, corazón, intestino delgado, próstata, útero, medula ósea, y endotelio vascular.

Se puede observar una relación estrecha entre la distribución de los receptores CB1 y los efectos farmacológicos producidos por los cannabinoides. La gran presencia en los ganglios basales se correlaciona por ejemplo con los efectos sobre la actividad locomotora y la presencia en áreas del hipocampo y del córtex cerebral con los efectos sobre la memoria, el aprendizaje y el efecto anticonvulsivante. (Kantona y Freund, 2012; Lu y Mackie., 2016; Mechoulam, 2016; Macarrone y cols., 2015) [2]. Los receptores CB1 son los responsables del efecto psicoactivo del cannabis.

Receptores Cannabinoides CB2

Los receptores CB2 se encuentran predominantemente en estructuras relacionadas con el sistema inmunitario: Línea linfoide (Linfocitos B y T), línea mieloide (Monocitos, Macrófagos, Granulocítos, Mastócitos), células gliales del SNC y bazo (Galiègue y cols., 1995) [6]. En menor proporción están presentes en en células de otros tejidos y órganos periféricos como corazón, endotelio, huesos, hígado y páncreas. En el tejido nervioso los niveles de CB2 son muchos más bajos que los niveles de CB1. Los receptores CB2 del SNC están presente sobre todo en células gliales aumentando su presencia significativamente (unas 100 veces) en procesos de inflamación o después de una lesión tisular (Benito y cols., 2008; Di Marzo y cols., 2015; Lu y Mackie., 2016) [7, 8,9]. También se ha descrito su presencia en células progenitoras neuronales y neuronas de la corteza cerebral, hipocampo, globo pálido, áreas límbicas y áreas mesencefálicas (Lanciego y cols 2011; Zhang y cols., 2016) [10]. Se cree que los receptores CB2 son los responsables de las propiedades inmunomoduladores del cannabis. No se ha oberservado que su  activación produzca efectos psicoactivos. [11]

Receptores 5-HT1A

Los 5-HT1A son receptores de Serotonina distribuidos principalmente en estructuras del sistema nervioso central como la corteza cerebral, hipocampo, amígdalas y en niveles más bajos también en los ganglios basales y el tálamo (12,13,14). Estos receptores desencadenan diferentes cascadas intracelulares de mensajes químicos que pueden producir una respuesta tanto excitatória como inhibitoria. En nuestro cuerpo están implicados en procesos como la ansiedad, adicción, apetito, sueño, percepción del dolor, náuseas y vómitos, entre otros. El CBD a dosis elevadas puede activar estos receptores provocando un efecto ansiolítico (15,16,17), antidepresivo (17,18)  y neuroprotector (19,20), entre otros.

 

Receptores del tipo GPR55 y GPR119

Receptores cannabinoides GPR | Kalapa Clinic

Los receptores del tipo GPR se encuentran distribuidos en glándulas adrenales, bazo, sistema digestivo y ampliamente en el SNC: Núcleo Caudado y Putamen, Hipocampo, Tálamo, Hipotálamo, Córtex prefrontal y Cerebelo.

Los GPR podrían representar un puente entre el sistema inmune, el sistema nervioso y el sistema endocrino, por lo que su comprensión arroja terapias a futuro que podrían estar dirigidas al metabolismo lipídico, homeostasis del NA+/K+ u otros iones, así como regular perfiles hormonales. Se ha visto incluso una relación entre ciertos cannabinoides y la intolerancia a glúcidos por lo que se está investigando si estos receptores podrían servir para tratar síndromes relacionados con el metabolismo energético.

 

Receptor GPR55

Los receptores GPR55 se localizan en regiones del cerebro implicadas en el control de funciones como la memoria, aprendizaje y la coordinación motora, tales como el cuerpo estriado dorsal, núcleo caudado y putamen, así como en varios tejidos periféricos incluyendo íleon, testículos, bazo, amígdalas, mama, tejido adiposo omental, e incluso en algunas líneas de células endoteliales (21,22). Debido a su amplia distribución en el SNC se le atribuyen diversas funciones que varían según la localización del receptor (23):

  • Núcleo caudado → Inervado por neuronas Dopaminérgicas / funciones de aprendizaje y memoria / movimiento voluntario.
  • Núcleo Putamen → Funciones relacionadas con aprendizaje y movimiento fino / adiadococinesia junto con cerebelo
  • Hipocampo → Memoria, en relación a ciertos tipos / memoria espacial y orientación / gestión ansiedad / hiperactividad.
  • Tálamo → Filtra todos los estímulos sensitivos menos olfato / conecta con lóbulo frontal, emociones, hiperactividad-depresión / regula actividad visceral.
  • Hipotálamo → Regula liberación de hormonas en Hipófisis / conducta alimentaria, ingesta líquidos, apareamiento, agresividad / regulación automática visceral-endocrina.
  • Cerebelo → Funciones motoras, adiadococinesia, equilibrio / funciones cognitivas, atención, lenguaje, música.
  • Cortex Prefrontal → Personalización del individuo, sentimientos / Conductas apáticas, depresivas, compulsión / procesos de atención.

Existen evidencias que indican que el receptor GPR55 desempeña un papel  relevante en la regulación del metabolismo óseo, en el control del dolor   inflamatorio, así como en la proliferación de células tumorales. En tumores de distintos orígenes se ha observado una expresión significativamente más alta en tejidos transformados frente a tejidos sanos. Además, dicha expresión elevada se  ha visto correlacionada con una mayor agresividad tumoral y un peor pronóstico para el paciente (24) y se supone que promueve tanto el crecimiento, la migración  e invasión de células tumorales como la generación in vivo de metástasis (21).

Estudios recientes le atribuyen también una posible implicación en el control de la  sensibilidad al dolor. Se descubrió que los ratones GPR55 -/- los cuales carecen del receptor no presentaron hiperalgesia (hipersensibilidad a estímulos dolorosos)  mecánica en modelos de roedores de dolor inflamatorio y neuropático (25).

Los ligandos con los que podemos actuar sobre este receptor son el CBD (antagonista) y el THC (efecto bifásico → agonista a dosis bajas y antagonista a dosis altas).

 

Receptor GPR119

El receptor GPR119 muestra un patrón de expresión relativamente estrecho  encontrándose predominantemente en tejidos pancreáticos e intestinales (26,27,28).

Su localización en las células β de los islotes pancreáticos y las células L intestinales enterócrinas, centra la atención en la posible implicación de los      GPR119 en el control de la homeostasis de la glucosa (29) y la obesidad (30).

   GPR119 y el tratamiento de la obesidad

Estudios in vitro y con modelos animales han mostrado que su modulación produce efectos beneficiosos en la homeostasis de la glucosa, reduce la ingesta de alimentos (y por lo tanto limita la ganancia de peso corporal) y posiblemente ayuda a preservar las células beta-β productoras de        insulina en los islotes pancreáticos (31).

    GPR119 y la homeostasis de la glucosa

La expresión de GPR119 en las células β de los islotes pancreáticos ha llevado a la hipótesis de que este receptor podría desempeñar un papel en la modulación de la secreción de insulina. En estudios con animales se ha visto que la estimulación de  GPR119 ejerce un doble efecto en la reducción de glucosa en la sangre, actuando  directamente sobre la célula β pancreática promoviendo la   liberacion de insulina, y de manera indirecta a través de las células enteroendócrinas liberando incretinas  como GLP-1 (péptido similar al glucagón) u otros agentes anti-hiperglucémicos (32,  33, 34).

   GPR119 y posibles aplicaciones en el descubrimiento de nuevos fármacos

Los actuales datos disponibles sobre los efectos de los agonistas GPR119 en modelos animales indican que podrían ser agentes importantes para el  tratamiento de la diabetes tipo 2 y la obesidad. La liberacion de GPL-1 mediada por estimulacion GPR119 mejora la homeostasis de la glucosas, limitando al mismo tiempo la ingesta de alimentos y el aumento de peso corporal (35,36,37).

 

Receptores vaniloides de potencial transitorio o TRPV

Se trata de una familia de canales iónicos que modulan el flujo de iones a través de la membrana celular, influyendo de esta manera sobre la conductancia de impulsos nerviosos y la transmisión, modulación e integración de estímulos nocivos (38). Los TRPV en mamíferos estan formados por 6 miembros divididos en 2 grupos según el grado de homología, TRPV1-4 y TRPV5-6 y estan implicados en el reconocimiento de estímulos térmicos y nociceptivos y en mecanismos moduladores de la inflamación local (39,44,45).

Su patrón de distribución tisular es muy amplio, estando presentes en prácticamente todos los tejidos, especialmente en el sistema nervioso central y periférico. Son mediadores de una amplia variedad de funciones celulares como la iniciación del dolor, termoregulación, secreción salival, inflamación, tono de la musculatura lisa y homeostasis del calcio y magnesio, entre otras.(47). El hecho de que su función como canal iónico es potenciado por mediadores pro-inflamatorios liberados durante un daño tisular, junto con su amplia distribución en diferentes tejidos, le atribuyen a estos receptores un papel importante en la modulación de procesos de sensibilización inflamatoria de los nociceptores que provocan hiperalgésia en la zona dañada (40,41,42,43). Actualmente se esta investigando acerca de estos receptores y su interrelación con el SEC con el fin de desarrollar nuevas dianas terapéuticas dirigidas al tratamiento analgésico.

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