La scoperta del sistema cannabinoide endogeno ha posto le basi per un’intensa ricerca sui potenziali terapeutici dei cannabinoidi per il trattamento di vari disturbi neurologici, come gliomi, ischemie cerebrali, sclerosi multipla, ecc.[1]

Il principale obiettivo di questo articolo è appunto quello di esaminare il possibile coinvolgimento del sistema endocannabinoide nei processi neuroprotettivi.

Il sistema endocannabinoide comprende due principali recettori, CB1 e CB2, così come tre dei più importanti tipi di ligandi endocannabinoidi. Il CB1 è situato principalmente nei neuroni centrali e periferici, sebbene in minori concentrazioni è anche presente in numerosi tessuti periferici; il CB2 invece è presente principalmente negli organi del sistema immunitario, incluso nel cervello (cellule gliali).

L’anandamide fu il primo endocannabinoide ad essere identificato, seguito dal 2-arachidonoil glicerolo (2-AG)[2]. Recentemente, è stato riportato anche un terzo endocannabinoide che venne chiamato 2-arachidonyl gliceril etere (o noladin etere). A differenza dei classici neurotrasmettitori, come la dopamina, la serotonina ed altri, l’endocannabinoide anandamide appare in concentrazioni veramente minime nel cervello.

I cannabinoidi nella protezione neuronale

Gli endocannabinoidi sono stati testati in modelli di eccitotossicità, che è coinvolta nella morte delle cellule neuronali, a causa dalla sovrastimolazione dei recettori eccitatori amino acidi. I cannabinoidi hanno dimostrato di proteggere i neuroni dagli attacchi tossici, come nel caso dell’eccitotossicità, di lesioni traumatiche e di ischemie. Questa azione neuroprotettiva potrebbe dipendere da differenti meccanismi come:

  • Inibizione delle neurotrasmissioni glutammatergiche;
  • Modulazione della funzione delle cellule gliali;
  • Abilità antiossidanti;
  • Controllo delle microvasculature, supportato dall’osservazione di una sovrapproduzione di endocannabinoidi nel cervello in risposta a un danno.

In un altro studio, condotto da Jin, K.L et al., si osservò il coinvolgimento del recettore cannabinoide CB1 dopo un ictus sperimentale, iniziando dopo 2 ore e continuando per più di 72 ore. Questi risultati sono correlati ad un effetto neuroprotettivo dei cannabinoidi endogeni[3]. Vari gruppi hanno notato che sebbene l’anandamide ed il suo precursore siano presenti in livelli minimi o quasi impercettibili nel cervello, le loro concentrazioni aumentano dopo la morte o durante una lesione.

Hansen et alt. nel loro studio individuarono che in risposta ad una lesione si producono alti livelli del precursore fosfolipidico dell’anandamide e che, 24 ore dopo un trauma cerebrale, i livelli di anandamide aumentano di circa tre volte, mentre invece non si notò nessun relativo aumento della formazione del 2-AG[4]. Successivamente, il Dr Mechoulam et al. condussero un ulteriore studio che mostrò però che sia l’anandamide che il 2-AG vengono prodotti in risposta a danni cerebrali, sebbene la produzione di questi specifici endocannabinoidi potrebbe dipendere dalla specie, dall’età, dalla gravità del trauma e dal tipo di lesione. In aggiunta, l’anandamide e il 2-AG sembrano essere agenti neuroprotettivi endogeni, prodotti dal cervello e probabilmente da altri sistemi neuronali.[5]

Il componente psicoattivo della pianta di cannabis, il ∆9-THC, che è un agonista del recettore cannabinoide, è anche un neuroprotettore. Al contempo, il cannabidiolo riduce anche la tossicità del glutammato. Ciò nonostante, il processo di neuroprotezione dei vari cannabinoidi, della pianta, sintetici ed endogeni, non è ancora del tutto chiaro. In alcuni casi è stato mostrato che i recettori cannabinoidi potrebbero essere coinvolti, però gli effetti neuroprotettivi delle componenti che non si legano con questi recettori cannabinoidi sono sicuramente altrettanto implicati.

In aggiunta, un altro studio, condotto da Hampson et al., esaminò un altro potenziale ruolo terapeutico dei cannabinoidi come neuroprotettori, descrivendone anche il meccanismo d’azione a livello neuronale.

Lo studio mostrò che durante un episodio ischemico, vengono rilasciate grandi quantità del neurotrasmettitore glutammato. Ciò causa una morte neuronale dovuta alla sovrastimolazione dei recettori NMDAr, AMPA e dei recettori kainati, generando come conseguenza un’accumulazione a livelli tossici di calcio intracellulare ed uno stress metabolico. Gli antiossidanti o gli antagonisti ai recettori NMDAr e AMPA/kainati hanno dimostrato (in studi in vitro ed in vivo) l’abilità di ridurre tale neurotossicità.

I cannabinoidi come antiossidanti nei processi neurodegenerativi

Generalmente le cellule utilizzano il glutatione, l’ascorbato e l’a-tocoferolo come antiossidanti (componenti facilmente ossidabili) che proteggono le strutture cellulari vitali (es. membrane, DNA, proteine) da specie di ossidi reattivi tossici (ROS).

Secondo differenti studi, il danno ROS potrebbe essere coinvolto nella tossicità del glutammato. Le proprietà antiossidanti del cannabidiolo ed altri cannabinoidi sono state dimostrate dalla voltammetria ciclica, una procedura che misura l’abilità di un composto di cedere o ricevere elettroni, sottoposto ad una potenziale tensione variabile. In generale, i cannabinoidi potrebbero proteggere i neuroni contro il glutammato reagendo con il ROS.

Il cannabidiolo è notevolmente più protettivo degli antiossidanti alimentari (a-tocoferolo o ascorbato). In aggiunta, il cannabidiolo blocca la tossicità del glutammato nei neuroni dell’area corticale, con la stessa potenza a prescindere dal fatto che l’attacco venga mediato dai recettori NMDAr, AMPA o kainati. La neuroprotezione osservata dal THC e CBD sembra essere indipendente ai recettori cannabinoidi. Questo suggerisce che i cannabinoidi potrebbero avere effetti terapeutici che sono indipendenti alla psicoattività inducibile dai recettori cannabinoidi[6] e pertanto non sono necessariamente accompagnati da effetti collaterali psicotropici.

Sebbene il cannabidiolo presenta una capacità neuroprotettiva simile a quella dell’antiossidante idrossitoluene butilato (BHT), il CBD non possiede effetti che favoriscono lo sviluppo del tumore (differentemente dal BHT[7]). La mancanza di psicoattività associata al cannabidiolo permette che esso sia somministrato a dosaggi maggiori, rispetto a quanto sarebbe possibile con cannabinoidi psicotropici come il THC. Precedenti studi hanno indicato che il cannabidiolo non è tossico, anche se amministrato cronicamente o ad ampie dosi acute negli umani[8].

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[1] Nagayama T, et alt.  Cannabinoids and neuroprotection in global and focal cerebral ischemia and in neuronal cultures. 1999. J Neurosci. 19:2987–2995.

[2] Sugiura, T. et alt. 2-Arachidonoylglycerol: a possible endogenous cannabinoid receptor ligand in brain. 1995. Biochem. Biophys. Res. Commun. 215, 89–97

[3] Hansen, H.H. et alt. Anandamide, but not 2-arachidonylglycerol, accumulates during in vivo neurodegenration. J. Neurochem. 2001. 78, 1415–1427

[4] Mechoulam, R et alt. Cannabinoids and brain injury: therapeutic implications. 2002. Trends in Molecular Medicine, 8(2), 58–61.doi:10.1016/s1471-4914(02)02276-1

[5] Jin, K. L., et alt. CB1 cannabinoid receptor induction in experimental stroke. 2000. Annals of Neurology, 48(2), 257–261.doi:10.1002/1531-8249(200008)48:2<257::aid-ana18>3.0.co;2-p

[6] Hampson, A. J et alt. Cannabidiol and (-) 9-tetrahydrocannabinol are neuroprotective antioxidants. 1998. Proceedings of the National Academy of Sciences, 95(14), 8268–8273.doi:10.1073/pnas.95.14.8268

[7] Thompson, J.A., Bolton, J.L. and Malkinson. A.M. 1991. Relationship between the metabolism of butylated hydroxytoluene (BHT) and lung tumor promotion in mice. Exp. Lung Res. 17, 439-453. doi:10.1016/0300-483X(94)02943-O

[8] Consroe, P. et alt. Controlled clinical trial of cannabidiol in Huntington’s disease. 1991. Pharmacology Biochemistry and Behavior, 40(3), 701–708.doi:10.1016/0091-3057(91)90386-g

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Cannabinoidi come neuroprotettori
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