Die Entdeckung des endogenen Cannabinoidsystems bildete die Grundlage für eine intensive Erforschung der therapeutischen Potenziale von Cannabinoiden bei einer Vielzahl von neurologisch bedingten Erkrankungen wie Gliomen, zerebraler Ischämie, Multipler Sklerose und so weiter.[1]

Tatsächlich ist dies genau der Schwerpunkt dieses Artikels, der versucht, mögliche Einbeziehungen des Endocannabinoidsystems in Neuroprotektionsprozesse zu untersuchen.

Das Endocannabinoidsystem besteht aus zwei Hauptrezeptoren, CB1 und CB2, sowie drei der wichtigsten Arten von Endocannabinoidliganden. CB1 besiedelt hauptsächlich die zentralen und peripheren Neuronen, und in niedrigeren Konzentrationen ist es auch in den zahlreichen peripheren Geweben vorhanden, während CB2 hauptsächlich in den im Gehirn enthaltenen Organen des Immunsystems (Gliazellen) vorhanden ist.

Anandamid war das erste Endocannabinoid, das identifiziert wurde, gefolgt von 2-Arachidonoylglycerin (2-AG)[2]. Vor kurzem wurde von einem drittem Endocannabinoid berichtet, das den Namen 2-Arachidonylglycerylether (oder Noladinether) trägt. Im Gegensatz zu den klassischen Neurotransmittern wie Dopamin, Serotonin und anderen entsteht das Endocannabinoid Anandamid in sehr geringen Konzentrationen im Gehirn.

Cannabinoide als Neuronenschutz

Endocannabinoide wurden in Modellen der Exzitotoxizität getestet, einem Konzept des neuronalen Zelltods, der durch Überaktivierung von exzitatorischen Aminosäure-Rezeptoren verursacht wird. So hat sich gezeigt, dass Cannabinoide Neuronen vor toxischen Angriffen wie Exzitotoxizität, traumatischen Verletzungen und Ischämie schützen. Diese neuroprotektive Wirkung kann sich auf verschiedene Mechanismen wie:

– Hemmung der glutamatergen Neurotransmission;

– Modulation der Funktion der Gliazellen;

– Antioxidative Kapazität;

– Die Kontrolle der Mikrovaskulatur wird durch die Feststellung unterstützt, dass das Gehirn     bei Schäden Endocannabinoide überproduziert.

Eine weitere Studie, durchgeführt von Jin und seinen Kollegen, beobachtete die Induktion des CB1-Cannabinoidrezeptors nach einem experimentellen Schlaganfall, beginnend bei 2 Stunden und fortgesetzt für mehr als 72 Stunden.  Diese Ergebnisse stimmen mit einer neuroprotektiven Wirkung von endogenen Cannabinoiden überein[3]. Mehrere Gruppen haben festgestellt, dass Anandamid und sein Vorläufer zwar in sehr niedrigen oder fast nicht nachweisbaren Konzentrationen im Gehirn vorhanden sind, ihre Konzentrationen jedoch nach dem Tod oder während der Schädigung zunehmen.

In der Studie von Hansen und seinene Kollegen wurde festgestellt, dass als Reaktion auf eine Verletzung hohe Werte des Anandamid-Phospholipid-Vorläufers produziert werden und dass 24 Stunden nach einem Kopftrauma die Anandamidwerte um fast das Dreifache gestiegen sind, ohne dass die 2-AG-Bildung zugenommen hat[4].  Im Gegenteil, Dr. Mechoulam führte bei al. eine weitere Studie durch, die zeigte, dass sowohl Anandamid als auch 2-AG bei Hirnschäden produziert werden, wobei die Produktion dieser spezifischen Endocannabinoide jedoch von der Art, dem Alter, der Schwere des Traumas und der Art der Verletzung abhängen kann. Darüber hinaus scheinen Anandamid und 2-AG endogene neuroprotektive Substanzen zu sein, die vom Gehirn und wahrscheinlich auch von anderen neuronalen Systemen produziert werden.[5]

Der psychoaktive Bestandteil der Cannabispflanze, D9-THC, der ein Cannabinoid-Rezeptor-Agonist ist, ist ebenfalls neuroprotektiv. Cannabidiol , reduziert auch die Glutamattoxizität. Allerdings sind die Prozesse der Neuroprotektion durch die verschieden pflanzlichen, synthetischen und endogenen Cannabinoide nicht klar. In einigen Fällen hat sich gezeigt, dass Cannabinoidrezeptoren beteiligt sind, aber auch die neuroprotektive Wirkung von Verbindungen, die nicht an diese Cannabinoidrezeptoren binden, ist von Bedeutung.

Darüber hinaus untersuchte eine weitere Studie, die von Hampson und Kollegen durchgeführt wurde, eine weitere mögliche therapeutische Rolle von Cannabinoiden als Neuroprotektionsmittel und beschrieb ihren Wirkmechanismus auf neuronaler Ebene.

Die Studie zeigte, dass während der ischämischen Episode große Mengen des erregenden Neurotransmitters Glutamat freigesetzt werden. Dieses Ereignis verursacht den neuronalen Tod durch überstimulierende NMDAr-Rezeptoren, AMPA- und Kainat-Rezeptoren und führt zur Anhäufung von toxischen Mengen an intrazellulärem Kalzium und metabolischem Stress. Antioxidantien oder Antagonisten für NMDAr- und AMPA/kainat-Rezeptoren haben gezeigt (in vitro und in vivo Studien), dass sie diese Neurotoxizität reduzieren.

Cannabinoide als Antioxidantien in neurodegenerativen Prozessen

Zellen verwenden Glutathion, Ascorbat und A-Tocopherol als Antioxidantien (leicht oxidierbare Verbindungen), die wichtige Zellstrukturen (z.B. Membranen, DNA, Proteine) vor toxischen reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) schützen.

Nach verschiedenen Studien können ROS-Schäden an der Glutamat-Neurotoxizität beteiligt sein. Die antioxidativen Eigenschaften von Cannabidiol und anderen Cannabinoiden wurden durch zyklische Voltammetrie nachgewiesen. Ein Verfahren, das die Fähigkeit einer Verbindung misst, Elektronen unter einem variablen Spannungspotential zu spenden oder anzunehmen. Im Allgemeinen könnten Cannabinoide Neuronen vor Glutamat schützen, indem sie mit ROS reagieren.

Cannabidiol ist deutlich schützender als antioxidative Nahrungsergänzungsmittel (A-Tocopherol oder Ascorbat). Darüber hinaus blockiert Cannabidiol die Glutamattoxizität in kortikalen Neuronen mit gleicher Wirksamkeit, unabhängig davon, ob der Angriff durch NMDAr, AMPA-Rezeptoren oder Kainatrezeptoren vermittelt wurde. Die von THC und CBD beobachtete Neuroprotektion scheint unabhängig vom Cannabinoidrezeptor zu sein. Dies deutet darauf hin, dass Cannabinoide eine therapeutische Wirkung haben können, die unabhängig von psychoaktiven, Cannabinoidrezeptoren[6] ist und daher nicht unbedingt von psychotropen Nebenwirkungen begleitet wird.

Obwohl Cannabidiol in seiner neuroprotektiven Eigenschaft dem antioxidantischen Butylhydroxytoluol (BHT) ähnlich ist, hat Cannabidiol keine bekannten tumorfördernden Effekte (im Gegensatz zu BHT[7]). Der Mangel an Psychoaktivität im Zusammenhang mit Cannabidiol ermöglicht es, es in höheren Dosen zu verabreichen, als es mit psychotropen Cannabinoiden wie THC möglich wäre. Frühere Studien haben gezeigt, dass Cannabidiol nicht toxisch ist, auch wenn es dauerhaft dem Menschen verabreicht oder in hohen akuten Dosen verabreicht wird[8].

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[1] Nagayama T, et alt.  Cannabinoids and neuroprotection in global and focal cerebral ischemia and in neuronal cultures. 1999. J Neurosci. 19:2987–2995.

[2] Sugiura, T. et alt. 2-Arachidonoylglycerol: a possible endogenous cannabinoid receptor ligand in brain. 1995. Biochem. Biophys. Res. Commun. 215, 89–97

[3] Hansen, H.H. et alt. Anandamide, but not 2-arachidonylglycerol, accumulates during in vivo neurodegenration. J. Neurochem. 2001. 78, 1415–1427

[4] Mechoulam, R et alt. Cannabinoids and brain injury: therapeutic implications. 2002. Trends in Molecular Medicine, 8(2), 58–61.doi:10.1016/s1471-4914(02)02276-1

[5] Jin, K. L., et alt. CB1 cannabinoid receptor induction in experimental stroke. 2000. Annals of Neurology, 48(2), 257–261.doi:10.1002/1531-8249(200008)48:2<257::aid-ana18>3.0.co;2-p

[6] Hampson, A. J et alt. Cannabidiol and (-) 9-tetrahydrocannabinol are neuroprotective antioxidants. 1998. Proceedings of the National Academy of Sciences, 95(14), 8268–8273.doi:10.1073/pnas.95.14.8268

[7] Thompson, J.A., Bolton, J.L. and Malkinson. A.M. 1991. Relationship between the metabolism of butylated hydroxytoluene (BHT) and lung tumor promotion in mice. Exp. Lung Res. 17, 439-453. doi:10.1016/0300-483X(94)02943-O

[8] Consroe, P. et alt. Controlled clinical trial of cannabidiol in Huntington’s disease. 1991. Pharmacology Biochemistry and Behavior, 40(3), 701–708.doi:10.1016/0091-3057(91)90386-g

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Cannabinoide als Neuroprotektoren
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Viele Studien zeigen, dass die neuroprotektiven Eigenschaften von Cannabinoiden dank ihrer antioxidativen Wirkung effektiver sind als bei der Verwendung anderer Medikamente.
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