La découverte du système cannabinoïde endogène constitue les prémices d’une recherche intense sur le potentiel thérapeutique des cannabinoïdes, dans divers troubles neurologiques tels que les gliomes, l’ischémie cérébrale, la sclérose en plaques et autres.[1]

En fait, c’est exactement l’objectif principal de cet article, qui tente d’examiner les implications possibles du système endocannabinoïde dans les processus de neuroprotection.

Le système endocannabinoïde se compose de deux récepteurs principaux, CB1 et CB2, ainsi que de trois des types les plus importants de ligands endocannabinoïdes. Les récepteurs CB1 peuplent principalement les neurones centrales et périphériques, et sont également présents en plus faibles concentrations dans les nombreux tissus périphériques.  Tandis que le CB2 est principalement présent dans les organes du système immunitaire, cerveau inclus (cellules gliales).

L’anandamide a été le premier endocannabinoïde identifié, suivi du 2-arachidonoylglycérol (2-AG)[2] . Récemment, un troisième endocannabinoïde a été recensé sous le nom d’éther 2-arachidonylglycérylique (ou éther noladine). Contrairement aux neurotransmetteurs classiques, tels que la dopamine, la sérotonine et d’autres, l’endocannabinoïde anandamide apparaît en très faibles concentrations dans le cerveau.

 

Les cannabinoïdes dans la protection des neurones

Les endocannabinoïdes ont été testés dans des modèles d’excitotoxicité, qui est un concept de mort cellulaire neuronale, causée par une suractivation des récepteurs excitateurs des acides aminés. Ainsi, il a été démontré que les cannabinoïdes protègent les neurones des attaques toxiques, comme l’excitotoxicité, les traumatismes et l’ischémie. Cette action neuroprotectrice peut reposer sur différents mécanismes comme :

  • Inhibition de la neurotransmission glutamatergique ;
  • Modulation de la fonction des cellules gliales ;
  • Capacité antioxydante ;
  • Contrôle de la microvasculature, et est soutenu par l’observation que le cerveau surproduit des endocannabinoïdes sur les dommages.

Une autre étude, menée par Jin, K.L. et al. a observé l’induction des récepteurs cannabinoïdes CB1 après un AVC expérimental, à partir de 2 heures et se prolongeant au-delà de 72 heures. Ces résultats correspondent à un effet neuroprotecteur des cannabinoïdes endogènes[3]. Plusieurs groupes ont noté que même si l’anandamide et son précurseur sont présents à des concentrations très faibles ou presque indétectables dans le cerveau, leurs concentrations augmentent après la mort ou pendant la blessure.

Hansen et ses collaborateurs ont constaté dans leur étude que des niveaux élevés de précurseur du phospholipide anandamide sont produits en réponse à une blessure, et que 24 heures après un traumatisme crânien, les niveaux d’anandamide ont presque triplé, sans augmentation associée dans la formation de 2-AG[4]. Au contraire, le Dr Mechoulam a mené une autre étude qui a montré que l’anandamide et le 2-AG sont tous deux produits lors de lésions cérébrales, mais que la production de ces endocannabinoïdes spécifiques pourrait dépendre de l’espèce, de l’âge, de la gravité du trauma et du type de lésion. De plus, l’anandamide et le 2-AG semblent être des agents neuroprotecteurs endogènes, produits par le cerveau et probablement par d’autres systèmes neuronaux[5].

Le constituant psychoactif de la plante de cannabis, le ∆9-THC, qui est un agoniste des récepteurs cannabinoïdes, est également neuroprotecteur. Le cannabidiol, réduit également la toxicité du glutamate. Cependant, les processus de neuroprotection par les différents cannabinoïdes végétaux, synthétiques et endogènes ne sont pas clairs. Dans certains cas, il a été démontré que des récepteurs cannabinoïdes sont impliqués, mais les effets neuroprotecteurs des composés qui ne se lient pas à ces récepteurs cannabinoïdes sont également impliqués.

De plus, une autre étude, menée par Hampson et ses collaborateurs, a étudié un autre rôle thérapeutique potentiel des cannabinoïdes comme neuroprotecteurs, décrivant également leur mécanisme d’action sur le plan neuronal.

L’étude a montré que pendant un épisode ischémique, de grandes quantités de glutamate, un neurotransmetteur excitateur, sont libérées. Cet événement provoque la mort neuronale par surstimulation des récepteurs NMDAr, de l’AMPA et des récepteurs de type kaïnate, et entraîne une accumulation de niveaux toxiques de calcium intracellulaire et de stress métabolique. Les antioxydants ou antagonistes des récepteurs NMDAr et AMPA/kainate ont démontré (études in vitro et in vivo) leur capacité à réduire cette neurotoxicité.

 

Les cannabinoïdes comme antioxydants dans les processus neurodégénératifs

Les cellules utilisent le glutathion, l’ascorbate et l’a-tocophérol comme antioxydants (composés facilement oxydables) qui protègent les structures cellulaires vitales (p. ex. membranes, ADN, protéines) des dérivés réactifs d’oxygène (ROS) toxiques.

Selon différentes études, les dommages DRO peuvent être impliqués dans la neurotoxicité du glutamate. Les propriétés antioxydantes du cannabidiol et d’autres cannabinoïdes ont été démontrées par voltampérométrie cyclique. Une procédure qui mesure la capacité d’un composé à donner ou à accepter des électrons sous un potentiel de tension variable. En général, les cannabinoïdes pourraient protéger les neurones contre le glutamate en réagissant avec les DRO.

Le Cannabidiol est significativement plus protecteur que les antioxydants alimentaires (a-tocophérol ou ascorbate). De plus, le Cannabidiol bloque la toxicité du glutamate dans les neurones corticaux avec la même puissance, indépendamment du fait que l’attaque ait été médiée par des récepteurs NMDAr, AMPA ou kainate. La neuroprotection observée par le THC et le CBD semble être indépendante des récepteurs cannabinoïdes. Cela suggère que les cannabinoïdes peuvent avoir des effets thérapeutiques indépendants des récepteurs des cannabinoïdes[6] induisant une psychoactivité et ne sont donc pas nécessairement accompagnés d’effets secondaires psychotropes.

Bien que le cannabidiol ait une capacité neuroprotectrice similaire à celle de l’antioxydant hydroxytoluène butylé (BHT), le cannabidiol n’a aucun effet connu sur la production des tumeurs (contrairement au BHT[7]). Le manque de psychoactivité associé au cannabidiol lui permet d’être administré à des doses plus élevées qu’avec des cannabinoïdes psychotropes comme le THC. Des études antérieures ont indiqué que le cannabidiol n’est pas toxique, même lorsqu’il est administré de façon chronique à des humains ou à de fortes doses aiguës[8].

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[1] Nagayama T, et alt.  Cannabinoids and neuroprotection in global and focal cerebral ischemia and in neuronal cultures. 1999. J Neurosci. 19:2987–2995.

[2] Sugiura, T. et alt. 2-Arachidonoylglycerol: a possible endogenous cannabinoid receptor ligand in brain. 1995. Biochem. Biophys. Res. Commun. 215, 89–97

[3] Hansen, H.H. et alt. Anandamide, but not 2-arachidonylglycerol, accumulates during in vivo neurodegenration. J. Neurochem. 2001. 78, 1415–1427

[4] Mechoulam, R et alt. Cannabinoids and brain injury: therapeutic implications. 2002. Trends in Molecular Medicine, 8(2), 58–61.doi:10.1016/s1471-4914(02)02276-1

[5] Jin, K. L., et alt. CB1 cannabinoid receptor induction in experimental stroke. 2000. Annals of Neurology, 48(2), 257–261.doi:10.1002/1531-8249(200008)48:2<257::aid-ana18>3.0.co;2-p

[6] Hampson, A. J et alt. Cannabidiol and (-) 9-tetrahydrocannabinol are neuroprotective antioxidants. 1998. Proceedings of the National Academy of Sciences, 95(14), 8268–8273.doi:10.1073/pnas.95.14.8268

[7] Thompson, J.A., Bolton, J.L. and Malkinson. A.M. 1991. Relationship between the metabolism of butylated hydroxytoluene (BHT) and lung tumor promotion in mice. Exp. Lung Res. 17, 439-453. doi:10.1016/0300-483X(94)02943-O

[8] Consroe, P. et alt. Controlled clinical trial of cannabidiol in Huntington’s disease. 1991. Pharmacology Biochemistry and Behavior, 40(3), 701–708.doi:10.1016/0091-3057(91)90386-g