I batteri sono organismi unicellulari, alcuni dei quali presenti naturalmente nel nostro corpo, contribuendo alle sue funzionalità. Gli antibiotici sono farmaci finalizzati a combattere le infezioni batteriche. Tuttavia i batteri sono in grado di sviluppare una resistenza alle medicine formulate per ucciderli: questo fenomeno è chiamato antibiotico-resistenza e rappresenta un serio problema, in quanto le malattie, che di solito vengono trattate facilmente con la prima generazione di antibiotici, diventano intrattabili ed aumentano i rischi d’infezione.

 

Batteri rilasciano vescicole della membrana

L’identificazione di batteri è particolarmente rilevante in medicina perché il corretto antibiotico da somministrare è determinato dallo specifico ceppo di batteri che causano l’infezione. La tecnica per la determinazione del ceppo batterico più comunemente usata è la Colorazione di Gram (Gram Stain) che permette l’identificazione dell’organismo in base alla sua struttura. La procedura divide i batteri in due categorie: Batteri-Gram-Negativi e Batteri-Gram-Positivi. Tuttavia la colorazione di Gram presenta delle limitazioni. [1] Sia i batteri Gram-positivi che i batteri Gram-negativi, in misura maggiore, producono vescicole sulla membrana cellulare (MVs).

Vescicole della Membrana e antibiotico-resistenza

Le MVs sono coinvolte in diversi processi biologici, come le diffusioni tossiche e virulente, i trasferimenti genetici orizzontali, l’esportazione di metaboliti e le comunicazioni tra cellule. In aggiunta, esse proteggono anche la popolazione batterica da determinati antibiotici. Infine, le MV possiedono anche attività immunomodulanti, che hanno suscitato l’interesse della comunità scientifica, in quanto potrebbero trasportare vari composti che possono essere utilizzati come vaccini o farmaci antitumorali. [2]

L’effetto immunoregolatore dei cannabinoidi durante l’infezione batterica

Il sistema endocannabinoide (SEC) è un sistema biologico di segnalazione. È formato da neurotrasmettitori, chiamati endocannabinoidi, i quali si legano ai recettori cannabinoidi. È stato dimostrato che il SEC possa regolare il sistema immunitario, dal momento che i recettori cannabinoidi sono presenti nelle cellule immunitarie.

Il SEC non viene attivato, se necessario, solamente dagli endocannabinoidi ma anche da altri cannabinoidi, come ad esempio i fitocannabinoidi (presenti nelle piante di marijuana). Poiché hanno un impatto sull’SEC, i cannabinoidi hanno un ruolo immunoregolatore nelle malattie infettive e svolgono anche una forte attività batterica contro alcuni ceppi resistenti agli antibiotici. [3]

Tra i fitocannabinoidi, il cannabidiolo (CBD) è diventato particolarmente interessante. Il CBD è conosciuto per le sue proprietà antinfiammatorie, antiossidanti e anti-cancro. Uno studio non molto recente suggerisce che gli effetti anti-cancro del CBD possono essere in parte dovuti agli effetti inibitori sull’esosoma e sulla biogenesi delle microvescicole (MVs) (rilasciate nel cancro), che sono strutture chiuse a doppio strato lipidico, generate dalle cellule e coinvolte nella comunicazione cellulare attraverso il trasferimento di materiale genetico e proteico. [4]

Nel Settembre 2019, un nuovo studio cercava di stabilire se simili effetti putativi modulatori del CBD possano essere utilizzati per sensibilizzare i batteri agli antibiotici.

“Il cannabidiolo è un nuovo modulatore delle vescicole delle membrane batteriche”

Esperimento

Attraverso un’analisi in vitro, lo studio mirava a valutare i potenziali effetti del CBD sul rilascio delle vescicole della membrana (MV) dai batteri, il profilo MV e gli effetti antibatterici del CBD associato a diversi antibiotici.

Due tipi di batteri sono stati usati per le colture: Escherichia coli (batterio -Gram-negativo) e Staphylococcus aureus (batterio-Gram-positivo). Una coltura di ciascun batterio è stata utilizzata per il controllo e le altre sono state trattate con CBD. Sono state utilizzate due dosi: 1µM e 5µM.

Risultati

In primo luogo, il CBD ha significativamente ridotto il rilascio di MV nell’E. coli (Gram-Negativo), ma ha mostrato effetti trascurabili nel S. aureus (Gram-Positivo). Il dosaggio di 1µM di CBD ha avuto un effetto inibitorio del MV maggiore nell’E. coli, rispetto alla dose più alta di 5 µM. Questo può essere giustificato dall’effetto bifasico del CBD.

In secondo luogo, alla concentrazione di 1 µM, il CBD ha aumentato significativamente il numero di MV a 500nm rilasciate nell’E. coli. Ciò era trascurabile nei batteri trattati con controllo e nei batteri trattati con 5µM di CBD. Questo cambiamento è importante poiché recenti ricerche riconoscono l’importanza delle dimensioni della MV per l’ingresso e l’assorbimento cellulare, nonché l’esistenza della sottopopolazione di MV.

Sono necessari ulteriori studi per comprendere non solo perché ed in che modo il CBD influenza la formazione e il rilascio di MV, ma anche per capire il modo in cui agisce da agente antibatterico. Tuttavia, il cambiamento nel profilo proteomico potrebbe essere un indizio. Infatti, l’esperimento evidenzia che la composizione proteica di MV da E. coli non trattata differisce dalla composizione proteica di MV di E. coli trattata con CBD (mancando cinque proteine). Qui, le proteine che vennero identificate erano correlate al processo metabolico, alla respirazione cellulare e alle funzioni antibiotiche.

In fine, vennero applicati trattamenti con solo antibiotici e trattamenti con antibiotici combinati con CBD. L’E. coli (Gram negativo) era molto più sensibile all’applicazione combinata di CBD con eritromicina, vancomicina, rifampicina e kanamicina, ma non lo era affatto alla colistina. Nel caso di S. aureus (Gram positivo) il CBD e la kanamicina rappresentavano l’unica combinazione efficace. La differenza nell’efficienza delle varie combinazioni può essere spiegata dalle diverse modalità d’azione degli antibiotici che vennero utilizzati. La ridotta sensibilità dei batteri Gram-positivi alla combinazione di CBD e antibiotici, rispetto ai batteri Gram-negativi, è coerente con l’effetto trascurabile del CBD sul rilascio di MV nei batteri Gram-positivi. Ciò dimostra più in generale che le MV hanno un ruolo maggiore nella resistenza agli antibiotici. Le MV hanno dimostrato la capacità di assorbire gli agenti antimicrobici. Di conseguenza, l’inibizione del rilascio di MV da batteri specifici attraverso il trattamento con CBD ed il suo abbinamento con gli antibiotici potrebbe aiutare a contrastare la resistenza agli antibiotici. [5]

In conclusione, l’effetto inibitorio del CBD sulle vescicole della membrana batterica potrebbe migliorare la loro sensibilità agli antibiotici, in particolare per il ceppo gram-negativo. L’uso del CBD in combinazione con specifici antibiotici rappresenta quindi una potenziale soluzione per ridurre la resistenza agli antibiotici. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi per comprendere più precisamente il meccanismo d’azione del CBD.

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[1] Woods GL. Detection of infection or infectious agent by use of citologic and histologic stains, Clin Microbriol Rev. 1996 Jul. 9 (3):382-404

[2] Toyofuku, M. et alt. (2018). Types and origins of bacterial membrane vesicles. Nature Reviews Microbiology. doi:10.1038/s41579-018-0112-2

[3] Hernández-Cervantes, R., et alt. (2017). Immunoregulatory Role of Cannabinoids during Infectious Disease. Neuroimmunomodulation, 24(4-5), 183–199. doi:10.1159/000481824

[4] Kosgodage, U. S., et alt. (2018). Cannabidiol (CBD) Is a Novel Inhibitor for Exosome and Microvesicle (EMV) Release in Cancer. Frontiers in pharmacology, 9, 889. doi:10.3389/fphar.2018.00889

[5] Kosgodage, U. S., et alt. (2019). Cannabidiol Is a Novel Modulator of Bacterial Membrane Vesicles. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, 9, 324. doi:10.3389/fcimb.2019.00324