La vista, come molte altre funzioni del corpo, viene parzialmente regolata dal sistema endocannabinoide. É opportuno comprendere l’intero meccanismo per poter trarre vantaggio dalla cannabis terapeutica.

La vista è parzialmente regolata dal sistema endocannabinoide

La luce prenetra nell’occhio tramite la struttura anteriore dell’occhio. Essa raggiunge i fotorecettori situati nella superficie della retina. I loro fitopigmenti assorbono la luce, che inizia a convertirsi da luce a segnale elettrico. L’informazione entra quindi nei percorsi neuronali e viene finalmente trasferita alla corteccia visuale del cervello (corpo genicolato laterale).

Attenzione sulla retina

La retina gioca un ruolo cruciale nella visione, dal momento che è l’organo che converte la luce in informazione elettrica, decifrabile dal ceervello. È spesso considerata come un’estenzione del sistema nervoso centrale (SNC), dal momento che il cervello e la retina sono interconnesse tramite il nervo ottico. Per comunicare tra loro, il cervello e la retina producono vari neurotrasmettitori (dopamina, serotonina, glutamato, GABA…). Tale comunicazione può esssere influenzata da droghe che agiscono sulle neurotrasmissioni del SNC, come la marijuana.

Come funziona il sistema endocannabinoide?

Il endocannabinoide (SEC) è un sistema di segnali composto da recettori, come i recettori di tipo 1 e 2 (CB1 and CB2), da ligandi o attivatori, come la AEA ed il 2-AG, anche conosciuti come endocannabinoidi, e dagli enzimi regolatori, come l’idrolasi delle amidi degli acidi grassi (FAAH), che sono proteine responsabili della scomposizione degli endocannabinoidi. Il SEC può essere interrotto tramite l’amministrazione di ligandi essogeni, come i fitocannabinoidi delta-9-tetraidrocannabinolo (THC) o il cannabidiolo (CBD).

Il SEC è coinvolto nella regolazione del SNC, dal momento che i recettori CB1 possiedono localizzazioni pre-sinaptiche e post-sinaptiche e la loro attivazione influisce sul rilascio dei neurotrasmettitori. Dal momento che la retina è parte del SCN, è interessante comprendere quale ruolo possa avere il SEC nel suo funzionamento e che influenza possa avere un malfunzionamento del SEC.

Il sistema endocannabinoide è espresso in tutto l’occhio

Negli umani, il SEC è stato detettato in molte fasi del processamento dell’informazione visuale. Nei tessuti oculari, sono stati individuati recettori CB1 nel corpo ciliare, nel reticolo trabecolare, nel corpo ciliare non pigmentato e nell’epitelio congiuntivale. L’AEA e il 2-AG possono essere trovati nella cornea, nel corpo ciliare, nell’iride e nella coroide. In fasi più integrate del processo visivo, sono stati individuati recettori CB1 nei corpi genicolati laterali, che sono connessioni centrali tra il nervo ottico ed il lobo occipitale, e nel collocolo superiore, una componente del mesencefalo che orienta i movimenti di testa ed occhi. In fine, i recettori CB1 possono anche essere trovati nella corteccia visuale primaria e secondaria. Il SEC è più precisamente presente in tutta la retina. Entrambi i recettori CB1 e CB2 sono espressi nella retina. Il CB1 può essere trovato nei segmenti esterni delle cellule fotorecettoriali, negli strati plessiformi interni ed esterni, nei due strati sinaptici della retina, nello strato nucleare interno e nello strato della cellula gangliare. I recettori CB2 sono invece presenti nel pigmento retinico delle cellule epiteliali. Il 2-AG (ad alti livelli) e l’AEA (a bassi livelli) vengono espressi nella retina, così come l’enzima FAAH che metabolizza l’AEA. La FAAH viene espressa in particolare nel pigmento retinico delle cellule epiteliali. La presenza del SEC suggerisce come esso possa avere un ruolo regolatore nella neurobiologia retinica e nella trasmissione dell’informazione visuale. Al contempo, la cannabis è una sostanza neuromodulatrice, che agisce sui percorsi inibitori ed eccitatori. Per esempio, la cannabis coinvolge neurotrasmettitori come la dopamina (interessata nell’adattamento alla luce), il glutamato e la GABA (entrambi implicati nella trasmissione dell’informazione retinica). Ciò suggerisce anche che un’azione sul sistema endocannabinoide potebbe aiutare a trattare patologie oculari.

I cannabinoidi esogeni interrompono le funzioni retiniche tramite il sistema endocannabinoide

Ad oggi, sono stati condotti alcuni studi sugli effetti dei cannabinoidi esogeni sulla retina. Tuttavia, in un contesto di legalizzazione e depenalizzazione dell’uso sia medico che ricreativo della cannabis, è importante sottolieare i loro effetti. Esaminando vari studi, un articolo pubblicato nel 2019 stabilisce un quadro di quanto è stato scoperto finora.

Sei dei 16 studi condotti sugli umani riportarono che fumare cronicamente cannabis può portare a disfunzioni neuroretiniche correlate alla funzione dei fotorecettori (miglioramento nella visione notturna, cambiamenti unilaterali nell’attività visuale). Un altro studio clinico mostrò cambiamenti strutturali e funzionali (qui la maggior parte dei soggetti stavano contemporaneamente consumando altre droghe). L’eleborazione retinica ritardata negli utilizzatori cronici di cannabis è stata sottolineata da uno di questi studi, comparato con un gruppo di controllo.

Cinque studi esaminarono gli effetti vascolari dei cannabinoidi sulla retina, che risultò in un’alterazione del flusso sanguigno e del calibro vascolare. Tra le prove cliniche, due studi dimostrarono gli effetti vascolari occlusivi in maschi che fumavano cannabis, mentre un altro mostrò un aumento del flusso sanguigno retinico, dopo l’amministrazione orale di THC sintetico (7.5mg), che sembra essere utile in disturbi circolatori oculari, come il glaucoma. Uno studio su animali mostrò che il CBD possedeva un effetto vasorilassante nelle arteriole precontratte, mentre un altro mostrava che il CBD possedeva effetti vasocostrittivi sul tono vascolare bassale. In vista dei differenti risultati trovati, è chiara la necessità che vengano condotti ulteriori studi. Ciò nonostante, questi studi supportano la ragionevole ipotesi che i cannabinoidi producano effetti vascolari, dal momento che i recettori cannabinoidi sono presenti nella retina.

Tre studi condotti sugli animali dimostrarono che i cannabinoidi possiedono effetti neuroprotettivi sulla retina. Uno di essi misurò la neuroprotezione in termine di densità delle cellule dei gangli della retina nei ratti con glaucoma, dopo l’amministrazione di cannabinoidi sintetici. Uno studio simile mostrò che il THC preservava la densità delle cellule dei gangli della retina (che determina il nervo ottico). L’ultimo riportò che il trattamento con CBD non solo riduceva l’apoptosi neuronale nella retina, ma anche la risposta infiammatoria causata dall’indotta uveite. È stato scoperto che i cannabinoidi possiedono effetti neuroprotettivi in relazione al sistema nervoso centrale e della stessa retina, essendo essa un’estenzione del SNC. In aggiunta, l’inflammazione retinica non è differente da quelle che si verificano nel corpo ed alcuni cannabinoidi, tra cui il CBD, possiedono proprietà antinfiammatorie. Di conseguenza, tali scoperte sembrano ragionevoli.

L’articolo sottolinea che i cannabinoidi esogeni potrebbero avere effetti antagonisti del sistema endocannabinoide, ma anche effetti neuroprotettori ed antinfiammatori.

I cannabinoidi potrebbero aiutare a trattare patologie oculari: il caso del glaucoma

Il glaucoma è una malattia degenerativa che danneggia il nervo ottico e genera un processo di perdita della vista. Il glaucoma è spesso causato da un’anormalmente alta pressione intraoculare (IOP), che comprime le fibre del nervo e della retina.

Nel 1970, furono rilasciati i primi studi che mostravano che il fumo di cannabis aiutava a ridurre la IOP, ma non si comprese appieno il meccanismo. Ancora oggi, si presentano solamente ipotesi.

La distribuzione del recettore CB1 nei tessuti oculari suggerisce che il THC regoli il deflusso e la produzione dell’umore acqueo trabecolare e uveosclerale. Uno studio condotto sulle scimmie riportò che l’amministrazione topica di un cannabinoide sintetico riduceva di un 18% la produzione dell’umore acqueo. Un altro mostrò che il THC riduceva la secrezione dei processi ciliari e provocava la dilatazione dei vasi sanguigni oculari, riducendo pertanto la pressione al loro interno.

Uno studio condotto sui topi e pubblicato nel 2018 mostra come il THC ed il CBD influiscono differentemente sulla IOP.

Una delle principali ipotesi è che il THC possa diminuire la IOP tramite la stimolazione dei recettori CB1. Il THC venne amministrato topicamente per mettere fuori gioco il CB1 nei topi ed è stato scoperto che, sebbene essi non possiedano recettori CB1, il THC possedeva ancora un effetto similare. Tale effetto suggerisce che il THC diminuiva la IOP anche tramite un altro recettore, che potrebbe essere il recettore GPR18. Infatti, i recettori GRP18 hanno mostrato la capacità di diminuire la IOP e vengono attivati dal THC. Il THC venne amministrato per mettere fuori gioco il recettore CB1 nei topi, a cui vennero anche somministrati antagonisti del recettore GRP18: non venne notato alcun effetto nella riduzione della IOP. Di conseguenza, il THC potrebbe ridurre la IOP attivando entrambi i recettori CB1 e GRP18. Tale effetto venne ampiamente notato in topi maschi.

Furono anche testati gli effetti del CBD e vennero notate due differenti azioni. Nei topi che presentavano recettori CB1, il CBD aumentava la IOP, fattore che suggerisce che il CBD possa essere un modulatore allosterico negativo al recettore CB1. Tuttavia, nei topi che non presentavano recettori CB1, il CBD ridusse la IOP. Infatti, il CBD potebbe bloccare la FAAH, che è responsabile della degradazione dell’AEA. Ciò porterebbe ad un aumento della quantità di AEA. La AEA è un precursore del ligande del GPR18, NAGly. La quantità di NAGly non è aumentata, mentre invece lo è quella del NOGly (che è vicina al NAGly). Una sovrastimolazione del GPR18 aiuterebbe a ridurre la IOP.

In fine, quando si amministrano simultaneamente uguali concentrazioni, il CBD sembra cancellare gli effetti di riduzione della IOP prodotti dal THC, dal momento che entrambi i cannabinoidi competono per la scomposizione enzimatica.

La cannabis non è raccomandata per trattare il glaucoma, ma rappresenta definitivamente una guida per potenziali trattamenti.

L’espressione del sistema endocannabinoide in tutto l’occhio provoca importanti conseguenze: una sua modulazione, ad opera di cannabinoidi come i fitocannabinoidi, potrebbe costituire una leva per trattare o alleviare i sintomi delle malattie oculari. É quindi importante comprendere appieno i meccanismi coinvolti, soprattutto dal momento che il consumo di cannabis è in aumento in tutto il mondo. Tuttavia è necessario condurre ulteriori studi sulla popolazione umana, al fine di determinare se i fitocannabinoidi, come il THC, possano rappresentare nuove strategie per promuovere la salute oculare.

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[3] Tomida, I. (2004). Cannabinoids and glaucoma. British Journal of Ophthalmology, 88(5), 708–713. doi:10.1136/bjo.2003.032250

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