Las bacterias son organismos unicelulares. Algunos están naturalmente presentes dentro del cuerpo y contribuyen a su funcionalidad. Los antibióticos son medicamentos destinados a combatir las infecciones bacterianas. Sin embargo, las bacterias pueden desarrollar resistencia al fármaco diseñado para matarlas: esto se llama resistencia a los antibióticos y representa un problema grave, ya que las enfermedades que solían ser fácilmente tratables con antibióticos de primera generación se vuelven intratables, aumentando riesgos de infección.

Además, las bacterias resistentes son a menudo más difíciles de matar, lo que puede agravar las infecciones potenciales. En consecuencia, se insta a la investigación médica a encontrar una manera de eludir la resistencia a los antibióticos.

Las bacterias liberan vesículas de membrana

La identificación de bacterias es especialmente relevante en la medicina porque el antibiótico correcto está determinado por las especies bacterianas que causan una infección. La técnica más común utilizada para la detección de bacterias es la mancha Gram, permitiendo la identificación del organismo sobre la base de su estructura. Este procedimiento divide las bacterias entre dos categorías: bacterias Gram-negativas y bacterias Gram-positivas. Sin embargo, la mancha de Gram tiene limitaciones.[1] Las bacterias Gram-positivas y las bacterias Gram-negativas, en mayor medida, producen vesículas de membrana (MVs, por sus siglas en inglés).

Vesículas de membrana y resistencia a los antibióticos

Los MVs están involucrados en diversos procesos biológicos como la virulencia y la diseminación de toxinas, la transferencia horizontal de genes, la exportación de metabolitos celulares y la comunicación de célula a célula. También protegen a la población bacteriana de ciertos antibióticos. Por último, los MVs también tienen actividades inmunomoduladoras, lo que ha suscitado el interés de las comunidades de investigación, ya que podrían transportar varios compuestos que pueden utilizarse como vacunas o fármacos contra el cáncer.[2]

El efecto inmunoregulador de los cannabinoides durante la infección bacteriana

El sistema endocannabinoide (ECS, por sus siglas en inglés) es un sistema de señalización biológica. Se compone de neurotransmisores, llamados endocannabinoides, que se unen a los receptores cannabinoides. El ECS ha demostrado que puede regular el sistema inmunológico porque los receptores cannabinoides están presentes en las células inmunitarias.

Este sistema no sólo se activa por endocannabinoides cuando es necesario, sino también por otros cannabinoides como la fitocannabinoides (que se encuentra en la planta de marihuana). Cuando afectan al ECS, los cannabinoides tienen un papel inmunoregulador en las enfermedades infecciosas y tienen una actividad anti-bacteriana fuerte incluso contra algunas cepas resistentes a los antibióticos.[3]

Entre esos fitocannabinoides, el cannabidiol (CBD) se ha vuelto particularmente interesante. El CBD es conocido por sus propiedades anti-inflamatorias, antioxidante y contra el cáncer. Un estudio anterior sugiere que los efectos contra el cáncer del CBD pueden deberse en parte a los efectos inhibidores de la biogénesis de exosomas y microvesículas (MV) (liberación en cáncer), que son estructuras cerradas con bicapa de lípidos, generadas por las células y participa en la comunicación celular a través de la transferencia de material genético y proteínas.[4]

En septiembre de 2019, un nuevo estudio estudió si los efectos moduladores de MV, putativa similares de CBD, podrían ser utilizados para sensibilizar las bacterias a los antibióticos.

«El cannabidiol es un modulador novedoso de las vesículas de membrana bacteriana»

Experimento

A través del análisis in vitro, el estudio pretendió a evaluar los posibles efectos del CBD en la liberación de vesículas de membrana (MVs) de bacterias, el perfil de MV y los efectos antibacterianos de los tratamientos de CBD asociados con diferentes antibióticos.

Se utilizaron dos bacterias para el cultivo: Escherichia coli (bacterias Gram-negativas) y Staphylococcus aureus (bacterias grampositivas). Se utilizó un cultivo de cada uno para el control y otros fueron tratados con CBD. Se utilizaron dos dosis: 1µM and 5µM.

Resultados

En primer lugar, el CBD disminuyó significativamente la liberación de MV en E. coli (Gram-negativo) pero tuvo efectos insignificantes en la liberación de MV en S. aureus (Gram-positivo). La dosis de CBD de 1µM tuvo un efecto inhibidor de la MV más fuerte en E. coli que la dosis más alta de 5µM. Esto puede ser contabilizado por el efecto bifásico del CBD.

En segundo lugar, en la concentración de 1µM, el CBD aumentó significativamente el número de 500nm MVs liberados en E. coli. Esto fue insignificante en las bacterias tratadas con control y en las bacterias tratadas con CBD de 5µM. Este cambio es importante ya que la investigación reciente reconoce la importancia del tamaño de la MV para la entrada y la aceptación celular, así como la existencia de la subpoblación de MV.

Se necesitan más estudios aquí para entender no solo por qué y cómo el CBD afecta a la formación y la liberación de MVs, sino también cómo actúa como un agente antibacteriano. Sin embargo, el cambio en el perfil proteómico podría ser una ventaja. De hecho, el experimento destaca que la composición proteica de los MVs de E. coli no tratada según el tratamiento difiere de la composición proteica de los MV de E. coli tratados con CBD (cinco proteínas estaban ausentes). Aquí, las proteínas que fueron identificadas estaban relacionadas con el proceso metabólico, la respiración celular y las funciones antibióticas.

Por último, los tratamientos solamente con antibióticos y tratamientos con antibióticos combinados con el CBD fueron aplicados. E. coli (gram negativo) era mucho más sensible a una aplicación combinatoria de CBD con eritromicina, vancomicina, rifampicina y kanamicina, pero no en absoluto a la colistina. En el caso de S. aureus (gram positivo) CBD y kanamicina fue la única combinación eficiente.

La diferencia en la eficiencia de las diversas combinaciones se puede explicar por el diferente modo de acción de los antibióticos que se utilizaron. La sensibilidad reducida de bacterias Gram-positivas al CBD y antibióticos combinación en comparación con bacterias Gram-negativas es consistente con el efecto insignificante de CBD en la liberación de MV en bacterias Gram-positivas. Esto muestra más generalmente que los MVs tienen un papel más importante en la resistencia a los antibióticos. Se ha demostrado que los MV absorben los agentes antimicrobianos. Por lo tanto, inhibir la liberación de MV de bacterias específicas a través del tratamiento con CBD y emparejarlo con antibióticos podría ayudar a abordar la resistencia a los antibióticos.[5]

En conclusión, el efecto inhibitorio de CBD sobre las vesículas de membrana bacteriana podría mejorar su sensibilidad a los antibióticos, especialmente para la cepa gram negativa. El uso de CBD en combinación con antibióticos específicos es entonces una solución potencial para reducir la resistencia a los antibióticos. Sin embargo, se necesitan estudios más profundos para entender con mayor precisión el mecanismo de acción del CDB.

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[1] Woods GL. Detection of infection or infectious agent by use of citologic and histologic stains, Clin Microbriol Rev. 1996 Jul. 9 (3):382-404

[2] Toyofuku, M. et alt. (2018). Types and origins of bacterial membrane vesicles. Nature Reviews Microbiology. doi:10.1038/s41579-018-0112-2

[3] Hernández-Cervantes, R., et alt. (2017). Immunoregulatory Role of Cannabinoids during Infectious Disease. Neuroimmunomodulation, 24(4-5), 183–199. doi:10.1159/000481824

[4] Kosgodage, U. S., et alt. (2018). Cannabidiol (CBD) Is a Novel Inhibitor for Exosome and Microvesicle (EMV) Release in Cancer. Frontiers in pharmacology, 9, 889. doi:10.3389/fphar.2018.00889

[5] Kosgodage, U. S., et alt. (2019). Cannabidiol Is a Novel Modulator of Bacterial Membrane Vesicles. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, 9, 324. doi:10.3389/fcimb.2019.00324