La pianta Cannabis Sativa è stata utilizzata per finalità mediche, agrarie e spirituali in diverse culture per migliaia di anni. E’ stata anche utilizzata in modo ludico per le sue proprietà psicotrope, mentre gli effetti come la stimolazione dell’appetito, l’analgesia ed l’antiematica hanno portato all’uso medico. I report sull’efficacia medica della cannabis possono risalire indietro al 2700 a.C.

La scoperta della componente psicoattiva, ∆9-tetrahydrocannabinol (∆9-THC), si verificò molto prima dell’identificazione di una proteina-G accoppiata al recettore nel cervello con il quale il ∆9-THC è attivo. La seguente scoperta dei composti cannabinoidi endogeni ha esteso il campo dei potenziali bersagli farmacologici, tramite i quali il sistema endocannabinoide può essere manipolato. Come risultato, le alterazioni nel sistema endocannabinoide sono state ampiamente investigate in una gamma di disordini neurodegenerativi. In questo articolo noi esaminiamo l’evidenza implicata nel sistema endocannabinoide riguardante la sintomatologia o il trattamento di malattie neurodegenerative.

In base a questa testimonianza, noi presentiamo la possibile efficacia di terapie basate sugli endocannabinoidi.

Il Sistema Endocannabinoide e i recettori Cannabinoidi

Il sistema endocannabinoide comprende i recettori cannabinoidi CB1, CB2 e possibilmente altri; i derivati degli acidi grassi che agiscono come loro ligandi endogeni; e le proteine responsabili della sintesi, del riassorbimento e della degradazione di questi ligandi endogeni.

Vari studi hanno mappato la localizzazione dei recettori cannabinoidi nei tessuti e a livello sub-cellulare, e questi sono stati critici per la nostra comprensione degli effetti dei cannabinoidi sulla patologia. I recettori CB1 sono indicati nel sistema nervoso centrale e periferico, mentre a livello sub-cellulare, esso è stato localizzato nei terminali pre-sinaptici.

Inizialmente, studi più antichi hanno suggerito che il CB2 era assente dal cervello. Tuttavia, molti studi hanno ora mostrato una presenza del CB2 nelle cellule cerebrali malate nella Sindrome di Alzheimer. Questi studi ed altri forniscono una forte evidenza che il CB2 è regolato in risposta a segnali infiammatori o attivazioni di cellule immunitarie.

Vari enzimi sintetici e degradativi hanno identificato che regolano dinamicamente i livelli di cannabinoidi endogeni, sotto condizioni normali e di malattia, e che potrebbero essere gli obbiettivi chiave per le terapie.

Le funzioni endocannabinodi nelle malattie neurodegenerative

Grazie alla crescente comprensione dei ruoli dei cannabinoidi endogeni, è stato suggerito che ci sono due principali strade in cui i cannabinoidi potrebbero agire sui processi neurodegenerativi: neuromodulazione e immunomodulazione. Diverse recensioni, hanno ben identificato l’azione neuro-modulatrice degli endocannabinoidi e della trasmissione del segnale CB1 e CB2. Infatti, è stato mostrato che gli endocannabinoidi, sintetizzati dalle cellule nervose post-sinaptiche depolarizzate, possono agire come una sostanza retrograda, con il CB1 localizzato nei terminali pre-sinaptici.Questo inibirebbe il rilascio del neurotrasmettitore eccitatore o inibitore dal neurone pre-sinaptico. A parte per questo ruolo regolatore cruciale nell’attività dei neuroni, il CB2 è espresso su varie cellule immunitarie circolanti o statiche. Particolarmente quando queste cellule sono attivate, e il suo agonismo è tipicamente associato con uno smorzamento delle loro attività pro-infiammatorie. Questo include l’inibizione del rilascio di mediatori infiammatori, l’inibizione dell’attivazione di processi immunitari mediati a livello cellulare e l’inibizione della proliferazione e della chemiotassi.

Infatti c’è stata un’evidenza scientifica preliminare che la cannabis provochi un sollievo sintomatico in diverse malattie neurodegenerative. Queste includono la sclerosi multipla, le sindromi di Huntington, Parkinson and Alzheimer e la sclerosi laterale amiotropica.

Interazione dei Cannabinoidi con la Sindrome di Alzheimer

Gli effetti perturbanti del ∆9-THC sulla memoria sono ben documentati e sono stati recentemente descritti interamente a livello molecolare. La Sindrome di Alzheimer (AD), una malattia che ha maggior impatto sulla memoria, è stata quindi studiata in cerca di prove relative alla disfunzione del sistema endocannabinoide, derivante da, o contribuente alla patofisiologia della malattia. La Sindrome di Alzheimer è il disordine neurodegenerativo più conosciuto, con una prevalenza di circa il 10% negli esseri umani di oltre 80 anni di età.

La neuro degenerazione sembra seguire il deposito extracellulare della proteina β-amiloide in ‘placche’ e/o la formazione di ‘grovigli’ intracellulari della proteina tau iper-fosforilata. La scoperta che il CB2 è espresso nella microglia a grappoli attorno alle placche β-amiloide, suggerisce che gli endocannabinoidi potrebbero avere l’abilità di modulare le cellule causanti la Sindrome di Alzheimer.

E’ stato mostrato che il ∆9-THC (dronabinol) sintetico allevia i disturbi comportamentali, la perdita di peso, i sintomi di agitazioni notturne, all’interno di studi sugli umani rispettivamente per l’Alzheimer e per la grave demenza. La dissezione farmacologica suggerisce che questi endocannabinoidi potrebbero mediare la neuro-protezione attraverso l’attivazione del CB1, inibendo la risposta infiammatoria microgliale tramite l’attivazione del  CB2. In uno studio condotto da Esposito, l’antagonista CB2 era in grado di attenuare i marcatori di astrogliosi. E’ interessante notare che lo stesso gruppo modello di Alzheimer in vivo dopo la somministrazione di cannabidiolo, il quale non lega con il CB2.

L’ipotesi unificata che comprende molti di questi studi è che i cambiamenti patologici nei livelli endocannabinoidi e l’espressione CB2 sono indotti dall’ambiente infiammatorio che si verifica nell’Alzheimer. Attivando il CB2 con endocannabinoidi regolati va in qualche modo ad arrestare l’attivazione dei microgliali; tuttavia, questa naturale comprensione non è sufficiente per prevenire il seguente danno infiammatorio dei neuroni, che potrebbero anche essere affetti da una perdita di protezione, a causa della bassa regolazione del CB1. Sulla base della già dimostrata efficacia preclinica, gli stimolatori cannabinoidi potrebbero avere beneficio terapeutico aumentando l’innata risposta del cervello.

Un paradigma complessivo della malattia, sintetizzato in questo articolo, è che la bassa funzione o la mancata regolazione del sistema endocannabinoide potrebbe essere responsabile di alcuni dei sintomi di queste malattie. Nella malattia di Huntington (HD), nella sindrome di Alzheimer, così come nella SLA, cambiamenti patologici nei livelli endocannabinoidi e nell’espressione del CBD vengono indotti dall’ambiente infiammatorio.

Mentre le alterazioni nel sistema endocannabinoide portano una gamma di malattie, è stato portato a speculazione che il sistema endocannabinoide è intricatamente coinvolto nella patologia di questi disturbi, nell’estesa perdita di cellule e nell’ambiente infiammatorio che caratterizza queste malattie, rendendo difficile verificare se le alterazioni sono semplicemente il risultato del processo patologico. Che sia integrale alla malattia, o un sintomo di essa, gli studi descritti in questa recensione evidenziano il ruolo potenziale che gli endocannabinoidi potrebbero giocare sia nella protezione cellulare dal corso della malattia, che nel trattamento dei sintomi della patologia. E’ stato mostrato che l’attivazione del CB1 sia efficace nel limitare la morte cellulare conseguente all’eccitotossicità delle lesioni, smorzando la risposta infiammatoria delle cellule immunitarie. Questi due obbiettivi potrebbero quindi lavorare insieme, per fornire la neuro protezione per lesioni acute e l’immuno-soppressione durante le risposte croniche.

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