Dans cet article, on peut voir les preuves du rôle du système endocannabinoïde par rapport à la symptomatologie ou le traitement de la maladie neuro-dégénérative. Sur la base de cette évidence, on peut alors montrer la probable efficacité des thérapies à base d’endocannabinoïdes pour traiter la maladie d’Alzheimer.

De nombreuses études ont localisé et cartographié les récepteurs cannabinoïdes dans les tissus et au au niveau sub-cellulaire. Cette information est fondamentale pour notre compréhension des effets des cannabinoïdes pour la maladie d’Alzheimer. Les récepteurs CB1 s’expriment dans le système nerveux central et périphérique, alors qu’au niveau sub-cellulaire, on a localisé des terminaux pré-synaptiques.

Initialement, les premières études suggéraient que le récepteur CB2 n’était pas présent dans le cerveau. Cependant, de nombreuses études ont montré l’expression du CB2 dans les cellules cérébrales malades des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer. Ces études fournissent une preuve fondamentale que le récepteur CB2 est régulé en réponse aux signaux inflammatoires ou à l’activations des cellules immunitaires.

On a identifié différents enzymes synthétiques qui régulent efficacement les niveaux de cannabinoïdes endogènes, dans un état sain ou malade, et qui peuvent être des cibles clefs pour le traitement.

La fonction des endocannabinoïdes dans les maladies neuro-dégénératives

Grace à la compréhension croissante des propriétés des cannabinoïdes endogènes, on a pu  supposer qu’il existait deux façons principales par lesquelles les cannabinoïdes pouvaient affecter les processus neuro-dégénératifs : la neuromodulation et l’immunomodulation.

Plusieurs autres études ont identifié l’action neuromodulatrice des endocannabinoïdes et la transduction des signaux CB1 et CB2. De fait, il a été montré que les endocanabinnoïdes synthétisés par les cellules nerveuses post-synaptiques dépolarisées, pouvaient agir comme une substance rétrogradée avec les récepteurs CB1, localisés dans les terminaux pré-synaptiques. Ainsi, cela inhiberait la libération de neurotransmetteur excitateur ou inhibiteur des neurones pré-synaptiques.

Hormis ce rôle de régulation crucial dans l’activité des neurones, le CB2 s’exprime dans diverses cellules immunitaires circulantes ou résidentes. Plus particulièrement quand ces cellules sont actives, on l’associe alors avec un amortissement de ses activités pro-inflammatoires. Le CB2 permet alors l’inhibition de la libération des médiateurs inflammatoires, l’inhibition de l’activation du système immunitaire par le biais des cellules et l’inhibition de la prolifération et la chimiotaxie. De fait, il existe des preuves scientifiques que le cannabis provoque un soulagement symptomatique dans divers troubles neuro-dégénérateurs. Cela inclu la sclérose en plaque, la maladie de Huntington, Parkinson et la maladie d’Alzheimer, et la maladie de Charcot.

Interaction des cannabinoïdes avec la maladie d’Alzheimer

De nombreux documents traitent des effets disruptifs du Δ9-THC pour la mémoire et récemment, on a pu les définir et les caractériser notamment au niveau moléculaire. Par conséquent, des recherches ont été menées sur la maladie d’Alzheimer afin d’avoir des preuves sur le dysfonctionnement du système endocannabinoïde qui résulte ou contribue à la physiopathologie de la maladie.

La neuro-dégénérescence parait suivre la déposition extra-cellulaire de la protéine β-amiloide en «plaques» et / ou la formation d’ «enchevêtrements» intracellulaires de protéine tau hiperfosforilat. La découverte que le CB2 s’exprime dans la microglie groupée autour des plaques β-amiloide, suggère que les endocannabinoïdes peuvent avoir la capacité de moduler les cellules responsables de la maladie d’Alzheimer.

D’autres part, il a été montré que le Δ9-THC synthétique (dronabinol) soulage les troubles du comportement, la perte de poids, les symptômes d’agitation nocturne, selon les études des cas d’Alzheimer et la démence sévère. La dissection pharmacologique suggère que ces endocannabinoïdes peuvent réguler la neuro-protection grâce à l’activation de CB1, inhibant la réponse microgliale inflammatoire au travers de l’activation de CB2.

Dans l’étude réalisée par Esposito, l’antagoniste CB2 pouvait atténuer les marqueurs d’astrogliose. L’hypothèse unificatrice qui met d’accord la majorité des études est que les changements pathologiques au niveau des endocannabinoïdes et l’expression de CB2 sont induits par la réaction inflammatoire qui se produit lors de la maladie d’Alzheimer.

L’activation du CB2 par les endocannabinoïdes est régulée jusqu’au point de provoquer l’activation microgliale. Cependant, cela est suffisant pour prévenir les dégâts inflammatoires faits aux neurones, qui peuvent aussi subir d’une perte de protection du à la régulation, à la baisse de CB1. Sur la base de l’efficacité préclinique qui a déjà été démontrée, les stimulants des cannabinoïdes peuvent avoir des bienfaits thérapeutiques augmentant la réponse innée du cerveau.

Un paradigme général de ces maladies est que l’hypofonction ou dérégulation du système endocannabinoïde peut être en partie responsable la symptomatologie de ces maladies. Dans la maladie de Huntington, la maladie d’Alzheimer, ou pour la maladie de Charcot, les changements pathologiques dans les niveaux d’endocannabinoïdes et l’expression de CB2 sont induits par la réponse inflammatoire.

Les études décrites dans cette révision sont part intégrales de la maladie d’Alzheimer ou des symptômes cités. Elles mettent en évidence le role potentiel que peuvent jouer les endocannabinoïdes tant dans la protection des cellules attaquées par la maladie comme pour le traitement des symptômes. Il a été montré que l’activation des récepteurs CB1 est efficace pour limiter la mort cellulaire après les lésions par excitotoxicité et pour amortir la réponse inflammatoire des cellules immunes de la maladie d’Alzheimer. Ces deux phénomènes de neuromodulation et l’immunomodulation peuvent se combiner pour proportionner la neuroprotection à la  lésion aiguë et à la suppression immunitaire durant les réponses plus chroniques.

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