Die Cannabis-Sativa-Pflanze wurde bereits für medizinische, landwirtschaftliche und spirituelle Zwecke in diversen Kulturen über Tausende von Jahren genutzt. Außerdem wurde es aufgrund seiner psychotropen Eigenschaften für beruhigende Zwecke eingesetzt, während Effekte wie Appetitanregung, Analgesie und Anti-Emesis zu seinem medizinischen Gebrauch geführt haben. Berichte über die medizinische Wirksamkeit von Cannabis können bis ins Jahr 2700 v. Chr. zurückverfolgt werden.

Die Entdeckung der psychoaktiven Komponente von Cannabis, ∆9-Tetrahydrocannabinol (∆9-THC), trat lange vor der Identifizierung eines G-Protein-gekoppelten Rezeptors auf, bei dem ∆9-THC im Gehirn aktiv ist. Die sequentielle Suche von endogenen Cannabinoidverbindungen erweitert den Bereich der potentiellen Wirkstoffziele, durch die das Endocannabinoidsystem manipuliert werden kann. Infolgedessen wurden Veränderungen im Endocannabinoidsystem in einer Reihe von neurodegenerativen Erkrankungen intensiv untersucht. In diesem Artikel untersuchen wir die Beweise, die das Endocannabinoidsystem betreffen, Symptomatiken oder Behandlungen von neurodegenerativen Erkrankungen. Auf der Grundlage dieser Beweise stellen wir die wahrscheinliche Wirksamkeit von Therapien auf Endocannabinoidbasis gegen Alzheimer-Krankheit vor.

Das Endocannabinoid-System und Cannabinoid-Rezeptoren

Das Endocannabinoidsystem umfasst die Cannabinoidrezeptoren CB1, CB2 und gegebenenfalls andere; die Fettsäurederivate, die als endogene Liganden wirken; und die für die Synthese, Wiederaufnahme und Abbau dieser endogenen Liganden verantwortlichen Proteine.

In verschiedenen Studien wurde die Lokalisierung von Cannabinoidrezeptoren in Geweben und auf einer subzellulären Ebene abgebildet, diese waren entscheidend für unser Verständnis, inwiefern Cannabinoide bei Krankheiten wirken. CB1 -Rezeptoren werden im zentralen und peripheren Nervensystem exprimiert, während sie auf der subzellulären Ebene auf den vor-synaptischen Terminals lokalisiert wurden. Frühere Studien haben unterstellt, dass das CB2 im Gehirn fehlt. Allerdings haben eine Reihe von Studien nun CB2 -Expression in kranken Gehirnzellen bei Alzheimer-Krankheit nachgewiesen. Diese und andere Studien sind ein starker Beweis dafür, dass CB2 in Reaktion auf entzündliche Signale oder Immunzellenaktivierung hochreguliert ist.

Es wurden verschiedene synthetische und abbauende Enzyme identifiziert, die das Niveau der endogenen Cannabinoide unter normalen und kranken Zuständen dynamisch regulieren und die Schlüsselziele für die Therapeutika sein können.

Endocannabinoid-Funktionen bei neurodegenerativen Erkrankungen

Dank des wachsenden Verständnisses der Rollen der endogenen Cannabinoide wurde vorgeschlagen, dass es zwei Hauptwege gibt, in denen sich Cannabinoide auf neurodegenerative Prozesse auswirken können: Neuromodulation und Immunmodulation. Verschiedene Rezensionen haben die neuromodulatorische Aktivität von Endocannabinoiden, sowie die CB1 – und CB2 -Signaltransduktion identifiziert. Tatsächlich wurde gezeigt, dass Endocannabinoide, die durch depolarisierte post-synaptische Nervenzellen synthetisiert werden, als retrograde Substanz mit CB1 wirken können, die sich an den prä-synaptischen Terminals befinden. Dies würde die Freisetzung von exzitatorischem oder inhibitorischem Neurotransmitter aus dem prä-synaptischen Neuron hemmen.  Neben dieser entscheidenden regulatorischen Rolle bei der Aktivität von Neuronen wird CB2 auf verschiedenen zirkulierenden und residenten Immunzellen exprimiert. Besonders wenn diese Zellen aktiviert sind und deren Agonismus typischerweise mit einer Dämpfung ihrer entzündungshemmenden Aktivitäten verbunden ist. Dazu gehört die Hemmung der Freisetzung von entzündlichen Mediatoren, die Hemmung der Aktivierung der zellvermittelten Immunprozesse und die Hemmung der Proliferation und der Chemotaxis.

In der Tat gab es vorläufige wissenschaftliche Beweise dafür, dass Cannabis zur symptomatischen Linderung bei verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen beitragen kann. Dazu gehören Multiple Sklerose, Huntington, Parkinson, Alzheimer-Krankheit und amyotrophe Lateralsklerose.

Die Wechselwirkung von Cannabinoidenn mit der Alzheimer-Krankheit

Die störenden Effekte von ∆9-THC auf die Erinnerung sind gut dokumentiert und wurden vor kurzem auf molekularer Ebene besser charakterisiert. Alzheimer-Krankheit, eine Erkrankung, die einen großen Einfluss auf die Erinnerung hat, wurde daher nach Beweisen für die Dysfunktion des Endocannabinoidsystems untersucht, die sich aus der Pathophysiologie der Krankheit ergeben oder dazu beitragen. Alzheimer-Krankheit ist die häufigste neurodegenerative Erkrankung mit einer Prävalenz von etwa 10% bei Menschen, die über 80 Jahre alt sind.  Die Neurodegeneration scheint der extrazellulären Ablagerung von β-Amyloidprotein in „Plaques“ und / oder der Bildung von intrazellulären „Tangles“ von hyperphosphoryliertem Tau-Protein zu folgen. Die Feststellung, dass CB2 auf der Mikroglia, die um β-Amyloid-Plaques gruppiert ist, exprimiert wird, deutet darauf hin, dass Endocannabinoide die Fähigkeit haben können, die Effektorzellen der Alzheimer-Krankheit zu regulieren.

Synthetisches ∆9-THC (Dronabinol) hat sich als ein Mittel erwiesen, um Verhaltensstörungen, Gewichtsverlust, schwere Demenz und Agitationssymptome, innerhalb von Humanstudien zu Alzheimer-Krankheit, zu lindern. Die pharmakologische Dissektion legt nahe, dass diese Endocannabinoide die Neuroprotektion durch die Aktivierung von CB1 vermitteln können, was die entzündliche Mikroglia-Reaktion durch die Aktivierung von CB2 hemmt. In einer Studie von Esposito konnte der CB2 -Antagonist Stellen der Astrogliose abschwächen. Interessanterweise wurde der Gruppe „in vivo“ mit dem gleichen Alzheimer-Muster, Cannabidiol verabreicht, welches sich nicht an CB2 gebunden hat.

Die einheitliche Hypothese, auf welche die meisten der Studien kommen, ist, dass pathologische Veränderungen des Endocannabinoidspiegels und die CB2 -Expression, durch die entzündliche Umgebung bei Alzheimer-Krankheit induziert werden. Die Aktivierung von CB2 durch hochregulierte Endocannabinoide stoppt die, Mikroglia-Aktivierung; Allerdings ist diese angeborene Kompensation nicht ausreichend, um die nachfolgende entzündliche Schädigung von Neuronen zu verhindern. Diese können zudem unter einem Verlust des Schutzes aufgrund der Abwärtsregulierung von CB1 leiden. Auf der Grundlage der bereits vorgestellten klinischen Wirksamkeit können Cannabinoid-Stimulatoren einen therapeutischen Nutzen haben, indem sie die angeborene Reaktion des Gehirns verstärken.

Ein übergreifendes Paradigma der Krankheiten, welches in diesem Artikel zusammengefasst ist, ist, dass die Hypo-Funktion oder die Deregulierung des Endocannabinoidsystems für einige der Symptomatiken dieser Erkrankungen verantwortlich sein kann. Bei der Huntington-Krankheit, der Alzheimer-Krankheit sowie bei ALS werden pathologische Veränderungen des Endocannabinoid-Spiegels und der CB2 -Expression durch die entzündliche Umgebung induziert.

Weil Veränderungen im Endocannabinoidsystem eine Reihe von Erkrankungen zur Folge haben können, haben sich die Spekulationen ergeben, dass das Endocannabinoidsystem in der Pathologie dieser Erkrankungen involviert ist. Der umfangreiche Zellverlust und das entzündliche Umfeld dieser Erkrankungen, machen es schwer zu bestimmen, ob die Veränderungen das Ergebnis des pathologischen Prozesses sind. Ob integraler Bestandteil der Krankheit oder die Symptome der Krankheit, die in dieser Rezension beschriebenen Studien unterstreichen die potentielle Rolle, die Endocannabinoide beim Schutz von Zellen vor der Krankheit oder bei der Behandlung der Symptome der Erkrankung spielen können. Die CB1 -Aktivierung hat sich als wirksam zur Begrenzung des Zelltods nach Exzitotoxizitätsläsionen, bei der Dämpfung der entzündlichen Immunzellenreaktion auf Krankheiten erwiesen. Diese beiden Potentiale können daher, sowohl zur Neuroprotektion für akute Verletzungen als auch zur Immunsuppression bei chronischen Reaktionen zu dienen.

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