En este artículo se examinan las pruebas que implican el sistema endocannabinoide con respecto a la sintomatología o el tratamiento de la enfermedad neurodegenerativa. Sobre la base de esta evidencia, presentamos la probable eficacia de las terapias basadas en endocannabinoides para tratar la enfermedad de Alzheimer.

Varios estudios han mapeado la localización de los receptores cannabinoides en los tejidos y en un nivel sub-celular, y estos han sido fundamentales para nuestra comprensión de los efectos de los cannabinoides en la enfermedad de Alzheimer.

Los receptores CB1 se expresan en el sistema nervioso central y periférico, mientras que en el nivel sub-celular se ha localizado a terminales pre-sinápticos. Inicialmente, los primeros estudios sugirieron que el CB2 no estaba presente en el cerebro. Sin embargo, varios estudios han mostrado ahora la expresión de CB2 en células cerebrales enfermas en la enfermedad de Alzheimer. Estos estudios y otros proporcionan una fuerte evidencia de que el receptor CB2 está regulado en respuesta a señales inflamatorias o la activación de células inmunitarias. Se han identificado varias enzimas sintéticas y degradativas que regulan dinámicamente los niveles de cannabinoides endógenos, en condiciones normales y enfermas y que pueden ser dianas clave para la terapéutica.

Los endocanabinoides en las enfermedades neurodegenerativas

Gracias a la creciente comprensión de las funciones de los cannabinoides endógenos, se ha sugerido que existen dos vías principales en las que los cannabinoides pueden afectar a los procesos neurodegenerativos: neuromodulación e inmunomodulación.

Varias revisiones han identificado bien la acción neuromoduladora de los endocannabinoides y la transducción de las señales CB1 y CB2. De hecho, se ha demostrado que los endocannabinoides sintetizados por las células nerviosas pos-sinápticas despolarizadas, pueden actuar como una sustancia retrógrada con CB1, localizada en terminales pre-sinápticos. Esto inhibiría la liberación de neurotransmisor excitador o inhibidor de la neurona pre-sináptica.

Aparte de este papel regulador crucial en la actividad de las neuronas, CB2 se expresa en diversas células inmunes circulantes y residentes. Particularmente cuando estas células son activadas, y su agonismo está típicamente asociado con un amortiguamiento de sus actividades pro-inflamatorias. Esto incluye la inhibición de la liberación de mediadores inflamatorios, la inhibición de la activación de los procesos inmunes mediada por células y la inhibición de la proliferación y la quimiotaxis. De hecho, hay evidencia científica preliminar de que cannabis proporciona alivio sintomático en diversos trastornos neurodegenerativos. Estos incluyen esclerosis múltiple, enfermedad de Huntington, Parkinson y enfermedad de Alzheimer, y esclerosis lateral amiotrófica.

Interacción de los cannabinoides con el Alzheimer

Los efectos disruptivos de Δ9-THC en la memoria están bien documentados y recientemente se han caracterizado más completamente a nivel molecular. Por lo tanto, se ha investigado la enfermedad de Alzheimer en busca de evidencia sobre la disfunción del sistema endocannabinoide que resulta de, o contribuye a la fisiopatología de la enfermedad.

La neurodegeneración parece seguir la deposición extracelular de la proteína β-amiloide en «placas» y / o la formación de «enmarañamientos» intracelulares de proteína tau hiperfosforilada. El hallazgo de que CB2 se expresa en la microglia agrupada alrededor de placas β-amiloide, sugiere que los endocannabinoides pueden tener la capacidad de modular las células efectoras de la enfermedad de Alzheimer.

Por otra parte, se ha demostrado que el Δ9-THC sintético (dronabinol) alivia los trastornos del comportamiento, la pérdida de peso, los síntomas de agitación nocturna, en los estudios humanos de Alzheimer y demencia severa respectivamente. La disección farmacológica sugiere que estos endocannabinoides pueden mediar la neuroprotección a través de la activación de CB1, inhibiendo la respuesta microglial inflamatoria a través de la activación de CB2.

En un estudio realizado por Esposito, el antagonista CB2 pudo atenuar los marcadores de astrogliosis. La hipótesis unificadora que abarca la mayoría de estos estudios es que los cambios patológicos en los niveles de endocannabinoides y la expresión de CB2 son inducidos por el entorno inflamatorio que se produce en la enfermedad de Alzheimer. La activación de CB2 por los endocannabinoides regulados hasta el punto de detener la activación microglial, sin embargo, es insuficiente para prevenir el posterior daño inflamatorio a las neuronas, que también pueden sufrir una pérdida de protección debido a la regulación a la baja de CB1.

Sobre la base de la eficacia preclínica ya demostrada, los estimuladores de cannabinoides pueden tener un beneficio terapéutico aumentando la respuesta innata del cerebro. Un paradigma general en las enfermedades resumidas en este artículo es que la hipo función o desregulación del sistema endocannabinoide puede ser responsable de parte de la sintomatología de estas enfermedades. En la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Alzheimer, así como en la ELA, los cambios patológicos en los niveles de endocannabinoides y la expresión de CB2 son inducidos por el entorno inflamatorio.

Los estudios descritos en esta revisión son parte integral de la enfermedad de Alzheimer o un síntoma de la misma, destacando el papel potencial que pueden desempeñar los endocannabinoides tanto en la protección de las células del proceso de la enfermedad  como en el tratamiento de los síntomas. Se ha demostrado que la activación de CB1 es eficaz para limitar la muerte celular después de las lesiones por excitotoxicidad y para amortiguar la respuesta inflamatoria de las células inmunes a la enfermedad de Alzheimer. Estos dos objetivos pueden por lo tanto trabajar juntos para proporcionar neuroprotección a lesión aguda y supresión inmune durante respuestas más crónicas.

Fuentes:

Benito C, Nunez E, Tolon RM, Carrier EJ, Rabano A, Hillard CJ et al. (2003). Cannabinoid CB2  receptors and fatty acid amide hydrolase are selectively overexpressed in neuritic plaque-associated glia in Alzheimer’s disease brain. (J Neurosct 23: 11136-11141)

Ehrhart J, Obregon D, Mori T, Hou H, Sun N, Bai Y et al. (2005). Stimulation of cannabinoid receptor 2 (CB2) suppresses microglial activation. (J Neuroinflammation 2: 29).

Esposito G, Iuvone T, Savani C, Scuderi C, De Filippis D, Papa M et al. (2007). Opposing control of cannabinoid receptor stimulation on amyloid-beta-induced reactive gliosis: in vitro and in vivo evidence. (J Pharmacol Exp Ther 322: 1144-1152)

Felder C, Joyce K, Briley E, Mansouri J, Mackie K, Blond O et al. (1995). Comparison of the pharmacology and signal transduction of the human cannabinoid CB1 and CB2 receptors. (Mol Pharmacol 48: 443-450)

Ferri CP, Prince M, Brayne C, Brodaty H, Fratiglioni L, Ganguli M et al. (2005). Global prevalence of dementia: a Delphi consensus study. (Lancet 366: 2112-2117)

Minati L, Edginton T, Bruzzone MG, Giaccone G (2009). Current concepts in Alzheimer’s disease: a multidisciplinary review. (Am J Alzheimers Dis Other Demen 24: 95-121)

Puighermanal E, Marsicano G, Busquets-Gracia A, Lutz B, Maldonado R, Ozaita A (2009). Cannabinoid modulation of hippocampal long-term memory is mediated by mTOR signaling. (Nat Neurosci 12: 1152-1158)

Ramirez BG, Blazquez C, Gomez del Pulgar T, Guzman M, de Ceballor ML (2005). Prevention of Alzheimer’s disease pathology by cannabinoids: neuroprotection mediated by blockade of microglial activation. (J Neurosci 25: 1904-1913)

Walther S, Mahlberg R, Eichmann U, Kunz D (2006). Delta-9-tetrahydrocannabinol for nighttime agitation in severe dementia. (Psychopharmacology (Berl) 185: 524-528)

Wilson RI, Nicoll RA (2001). Endogenous cannabinoids mediate retrograde signalling at hippocampal synapses. (Nature 410: 588-592)

¿Te ha gustado este post? Haz una valoración.

*Este post se ha realizado en base a investigaciones existentes hasta la fecha de publicación del artículo. Debido al incremento de estudios en torno al cannabis medicinal, la información expuesta puede variar a lo largo del tiempo e iremos informando en posteriores escritos.