Interacciones entre los cannabinoides y otros medicamentos

Medikament Cannabis

Como cualquier medicamento, el cannabis medicinal puede interactuar con otros fármacos recetados y de farmacia. Los pacientes con cannabis suelen estar gravemente enfermos y, por lo tanto, toman muchos medicamentos. Dado que los cannabinoides tetrahidrocannabinol (THC) y cannabidiol (CBD), al igual que otras sustancias activas, son degradados por enzimas en el hígado, es posible que se den interacciones cuando se toman ciertos medicamentos al mismo tiempo.

Puede haber efectos secundarios indeseables como la mejora o reducción del efecto tanto del cannabinoide como de los otros fármacos. Algunas interacciones son útiles terapéuticamente: por ejemplo, muchos pacientes con dolor crónico logran una mejor reducción de sus síntomas al combinar cannabis con analgésicos opiáceos.

Consecuencias de las interacciones

Los pacientes con enfermedades crónicas y ancianos se ven particularmente afectados por las interacciones, ya que a menudo son multimórbidas. Esto significa que tienen muchas enfermedades subyacentes y toman varios medicamentos. Los expertos hablan de polimedicación cuando los pacientes toman más de cinco medicamentos de forma permanente [1]. Los datos de los fondos obligatorios del seguro médico de 2015 mostraron que los pacientes mayores de 65 años toman una media de 3,9 dosis diarias de varios medicamentos, lo que aumenta el riesgo de efectos potencialmente peligrosos. La rotación de medicamentos solo en este grupo de edad fue del 43 por ciento. Las prescripciones más frecuentes se dieron en el grupo de 80 a 89 años [1]. Las interacciones farmacológicas pueden tener consecuencias graves: hasta el 7 por ciento de todos los tratamientos hospitalarios son fruto de interacciones adversas [2].

Además de los medicamentos recetados, los medicamentos de venta libre y sin receta también pueden causar interacciones. Por ejemplo, la hierba de San Juan puede aumentar la producción de enzimas hepáticas, lo que hace que varios medicamentos, incluidos el THC y el CBD, se descompongan más rápidamente. Ciertos alimentos también pueden influir en el metabolismo de los medicamentos. Por ejemplo, el pomelo y su jugo bloquean ciertas enzimas hepáticas y pueden retrasar la descomposición de los cannabinoides y otros medicamentos.

Sin embargo, las interacciones no tienen por qué resultar necesariamente en consecuencias negativas. Ciertos ingredientes activos se combinan para lograr efectos sinérgicos, es decir, una mejora mutua de los efectos. [12].

¿Por qué ocurre la interacción?

Más del 50 por ciento de todos los fármacos se degradan en el hígado por las llamadas enzimas dependientes del citocromo P450 (enzimas CYP) [3].

Dado que los cannabinoides tetrahidrocannabinol (THC) y cannabidiol (CBD) también se descomponen a través de las enzimas CYP, es posible que se produzcan interacciones cuando se toman simultáneamente con ciertos medicamentos.

Los medicamentos a base de cannabis también pueden aumentar los efectos y los efectos secundarios de otros medicamentos, como los sedantes y las pastillas para dormir.

Metabolismo de los cannabinoides

El THC y el CBD son degradados en el hígado por diferentes tipos de enzimas CYP que también participan en el metabolismo de muchas otras sustancias activas:

CannabinoideEnzimas degradativasEnzimas inhibidas
THCCYP2C9 CYP3A4 (auch 11-hidroxi-THC)CYP2C9
CBDCYP3A4CYP2C19* CYP3A4*

* dosis alta

  • Tetrahidrocannabinol: el THC se convierte a través de CYP2C9 y CYP3A4 en el 11-hidroxi-THC, también psicotrópicamente activo, que se oxida más a través de CYP3A4 en el ineficaz THC-ácido carboxílico. El ácido carboxílico THC se excreta como glucurónido soluble en agua. El THC es posiblemente un inhibidor de CYP2C9 [5].
  • Cannabidiol: el CBD se degrada a través de CYP3A4. La ingesta oral de altas dosis de CBD inhibe las enzimas CYP2C19 y CYP3A4.

Las enzimas que se ven influenciadas también dependen del método de aplicación de los cannabinoides. Si el cannabis se fuma solo o con tabaco, las enzimas CYP1A2 se forman cada vez más. [4].

Los cannabinoides y sus interacciones con otras sustancias activas

Estos principios activos pueden aumentar el efecto de los cannabinoides:Las siguientes sustancias pueden reducir el efecto de los cannabinoides:Los cannabinoides pueden influir en el efecto de estos principios activos mediante la inhibición enzimática:
   
Antidepresivos (ISRS) (por ejemplo, fluoxetina)Benzodiazepinas (aumento de la sedación)Opioides (mayor alivio del dolor)Antifúngicos (por ejemplo, ketoconazol)AmiodaronaMacrólidos (claritromicina, eritromicina)IsoniazidaAgentes antiviralesAntagonistas del calcioInhibidores de la bomba de protones (omeprazol, pantoprazol)Hierba de San JuanCarbamazepinaFenitoínaFenobarbitalTroglitazonaRifampicinaRifabutinaRisperidonaOmeprazolWarfarinaDiclofenaco

Mejora del efecto mutuo (efectos aditivos) en combinación de cannabis medicinal y otros medicamentos

Dado que el cannabis tiene un efecto sedante (tranquilizante), interactúa con otros medicamentos que también tienen un efecto depresor sobre el sistema nervioso central. Estos incluyen, por ejemplo, pastillas para dormir y sedantes, así como analgésicos opiáceos [4] y relajantes musculares. Puede producirse somnolencia intensa, mareos y un mayor riesgo de caídas.

Alcohol

El consumo de alcohol a la vez es particularmente peligroso: los estudios en sujetos sanos han demostrado que el alcohol aumenta los niveles de THC en sangre, provocando que los efectos psicotrópicos se refuercen entre sí. El THC y el alcohol juntos conducen a un mayor deterioro que tomar una sola sustancia. Aumentan los efectos secundarios del alcohol, como náuseas y vómitos, pérdida de control y riesgo de trastornos mentales (por ejemplo, trastorno de ansiedad) [11]. Por lo tanto, se desaconseja totalmente el consumo de alcohol.

Opioides

Las interacciones farmacodinámicas también pueden tener un beneficio positivo. El dolor crónico severo se trata a menudo con analgésicos a base de opiáceos, que pueden tener efectos desagradables como estreñimiento si se usan a largo plazo. También existe el riesgo de desarrollar tolerancia y dependencia física. Varios estudios han demostrado que los cannabinoides potencian el efecto analgésico de los opioides. Numerosos pacientes pueden reducir la dosis de analgésicos a base de opioides y reducir los efectos secundarios.

En estudios preclínicos, la morfina en combinación con THC mostró un efecto a concentraciones 3,6 veces más bajas que en los ensayos con el opiáceo solo [12]. Este efecto también se demostró en estudios clínicos: en un estudio israelí publicado en 2018 con un total de 2736 personas mayores de 65 años, los pacientes indicaron una reducción promedio del dolor de 8 a 4 puntos en la escala de calificación numérica de 0 a 10 después de 6 meses de terapia con cannabis. Además, el 18,1 por ciento de los pacientes pudieron reducir la dosis de su medicación opiácea o dejar de tomar la medicación por completo. [13]

El THC puede afectar negativamente al sistema cardiovascular y provocar efectos secundarios a corto plazo como palpitaciones (taquicardia) y aumento de la presión arterial (hipertensión). También es factible que la presión arterial descienda después de cambios rápidos de posición (hipotensión ortostática), por ejemplo, cuando la persona afectada se pone de pie rápidamente, ya que el THC reduce la resistencia de los vasos sanguíneos [14]. Los simpaticomiméticos, es decir, fármacos que ponen al organismo en estado de alerta elevado, como los derivados de la anfetamina, pueden aumentar también los efectos secundarios en el corazón [10]. También se recomienda precaución con otros medicamentos que afectan al corazón, como los antihipertensivos. Por lo tanto, los pacientes con enfermedades cardiovasculares y cardíacas deben ser controlados de cerca por un médico durante la terapia con cannabis.

Potenciar o atenuar el efecto cannabinoide con otros fármacos

El THC y el CBD son degradados por CYP3A4, y el THC adicionalmente por CYP2C9. Si estas enzimas degradantes son bloqueadas en su función por otros fármacos (inhibidores de CYP), los cannabinoides se degradan más lentamente, lo que aumenta los niveles sanguíneos de los cannabinoides y, en consecuencia, aumenta el efecto. Por otro lado, los inductores de CYP son fármacos que aumentan la actividad enzimática, por lo que los cannabinoides se degradan más con el resultado de un nivel reducido de sustancia activa y, por lo tanto, un efecto reducido.

En 2013, un equipo científico llevó a cabo un estudio farmacocinético en 36 voluntarios con cannabinoides en forma de spray que contenía THC y CBD y los tres fármacos rifampicina, ketoconazol y omeprazol [6]:

• La rifampicina, un agente antibiótico, es un inductor de CYP3A4 y CYP2C19. Como resultado, los niveles de THC disminuyeron en un -36%. Los niveles de CBD también se redujeron en más de la mitad (-52%). La disminución más fuerte con -87% se encontró en el metabolito del THC 11-hidroxi-THC. Dado que la hierba de San Juan también induce CYP3A4, debe evitarse [4].

• El ketoconazol, un agente contra las infecciones por hongos, es un inhibidor de CYP3A4. Los niveles en sangre de los tres cannabinoides estudiados aumentaron: THC en +27 por ciento, CBD en +89 por ciento y 11-hidroxi-THC en +204 por ciento. El grupo que tomó ketoconazol experimentó la mayoría de los efectos secundarios. Los inhibidores de CYP3A4 pueden, por tanto, potenciar los efectos psicotrópicos del THC. Los efectos secundarios del CBD relacionados con la dosis, como la somnolencia o el aumento de las enzimas hepáticas, también pueden aumentar. Estos efectos secundarios también pueden ocurrir con otros medicamentos (por ejemplo, verapamilo) que inhiben esta enzima [4].

• El omeprazol, un medicamento para el estómago que se usa para la acidez, es un inhibidor de CYP2C19. En experimentos de «probeta», los denominados experimentos in vitro, el THC y el CBD son degradados por CYP2C19. Sin embargo, los resultados del estudio de las personas de prueba no mostraron ninguna influencia significativa en los niveles sanguíneos de THC, CBD y 11-hidroxi-THC. Por tanto, el equipo científico concluyó que las interacciones con los inhibidores de CYP2C19 apenas tienen efectos en la práctica.

Influir en el efecto de otros medicamentos mediante el cannabis medicinal

Las interacciones entre el cannabis medicinal y los fármacos con un rango terapéutico limitado (por ejemplo, fármacos antiepilépticos, anticoagulantes) son especialmente críticas. Estos deben dosificarse con precisión en el paciente y ajustarse individualmente, ya que incluso una sobredosis leve puede provocar efectos secundarios graves.

Warfarina: uno de estos fármacos es el anticoagulante warfarina, que se metaboliza a través de CYP2C9. Los estudios sugieren que el THC inhibe esta enzima [6]. Esto ralentiza la degradación de la warfarina y aumentan los niveles en sangre, lo que puede provocar hemorragias. Esto se evidencia por el aumento de los valores de INR (índice normalizado internacional), un valor de laboratorio para el grado de anticoagulación [7].

Antidepresivos: aún no se ha aclarado de forma concluyente cómo interactúan los cannabinoides y los antidepresivos. Los estudios preclínicos han demostrado que la activación del receptor CB1 puede influir en la producción de serotonina de diferentes formas. Por lo tanto, dosis bajas de THC pudieron aumentar los niveles de serotonina y, por lo tanto, tuvieron un efecto antidepresivo. Cantidades más altas del cannabinoide, por otro lado, causaron niveles reducidos de serotonina y un aumento de los síntomas depresivos.

La razón de los diferentes efectos sobre el equilibrio de la serotonina podría ser la activación de los receptores CB1 que se encuentran en diferentes tipos de células, como las células nerviosas serotoninérgicas, GABAérgicas o glutamatérgicas [15]. El riesgo de interacción entre el cannabis medicinal y los antidepresivos se considera de bajo a moderado. No obstante, se recomienda a los pacientes que hablen con su médico sobre el uso concomitante, ya que algunos principios activos de la clase de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), como la fluoxetina, también pueden influir en las enzimas CYP. Los cannabinoides también pueden aumentar los efectos secundarios de los antidepresivos tricíclicos como la amitriptilina: aumento de la frecuencia cardíaca, disminución de la presión arterial y aumento de los efectos sedantes [16].

Conclusión

Actualmente, el número de estudios sobre los efectos y el metabolismo de los cannabinoides es limitado. Además, muchos de los estudios que tratan de las interacciones se realizaron con sujetos sanos y, por lo tanto, no son directamente transferibles a personas enfermas. Se necesitan más estudios clínicos para comprender mejor los procesos en los pacientes. Por lo tanto, es aún más importante determinar la dosis al comienzo de una terapia con cannabinoides de acuerdo con el principio «comenzar con poco e ir despacio». Por ello, se inician con dosis bajas de THC o CBD y se aumenta lentamente la dosis de cannabinoides, dependiendo de la respuesta de la persona afectada y de los efectos secundarios que se produzcan, hasta alcanzar la cantidad óptima [10].

Los pacientes que toman muchos medicamentos deben saber que algunos pueden aumentar los efectos psicotrópicos del THC y que los cannabinoides pueden alterar los efectos de otros medicamentos. Así, es importante que los pacientes informen a los médicos y farmacéuticos sobre todas las preparaciones, incluidos los medicamentos de venta libre y los complementos alimenticios, para que se puedan reconocer las posibles interacciones.

*Texto actualizado a 09/12/2021

Fuentes:

[1] Schaufler J., Telschow C. (2016) Arzneimittelverordnungen nach Alter und Geschlecht. In: Schwabe U., Paffrath D. (eds) Arzneiverordnungs-Report 2016. Springer, Berlin, Heidelberg. https://doi.org/10.1007/978-3-662-50351-5_49

[2] Drug Interactions Principles, Examples and Clinical Consequences Dtsch Arztebl Int 2012; 109(33-34): 546-55. DOI: 10.3238/arztebl.2012.0546

[3] Arzneimittelinteraktionen Prinzipien, Beispiele und klinische Folgen Drug interactions Dtsch Arztebl Int 2012; 109(33-34): 546-56; DOI: 10.3238/arztebl.2012.0546 Cascorbi, Ingolf

[4] Arzneimitteltherapiesicherheit: Das Interaktionspotenzial der Cannabinoide Dtsch Arztebl 2018; 115(47): [28]; DOI: 10.3238/PersOnko.2018.11.23.05 Petri, Holger

[5] Drug interactions with cannabinoids Tony Antoniou, Jack Bodkin, Joanne M.-W. Ho CMAJ Mar 2020, 192 (9) E206; DOI: 10.1503/cmaj.191097

[6] Stott C, White L, Wright S, Wilbraham D, Guy G.  A Phase I, open-label, randomized, crossover study in three parallel groups to evaluate the effect of Rifampicin, Ketoconazole, and Omeprazole on the pharmacokinetics of THC/CBD oromucosal spray in healthy                  volunteers. Springerplus. 2013 May 24;2(1):236. doi: 10.1186/2193-1801-2-236. PMID: 23750331; PMCID: PMC3671111.

[7] Damkier P, Lassen D,Christensen MMH, Madsen KG, Hellfritzsch M,Pottegård A. Interaction between warfarin and cannabis. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2019;124:28–31.https://doi.org/10.1111/bcpt.13152DAMKIER ET AL.|31

[8] Stephen M. Stout & Nina M. Cimino (2014) Exogenous cannabinoids as substrates, inhibitors, and inducers of human drug metabolizing enzymes: a systematic review, Drug Metabolism Reviews, 46:1, 86-95, DOI: 10.3109/03602532.2013.849268

[9] Anderson, G.D., Chan, LN. Pharmacokinetic Drug Interactions with Tobacco, Cannabinoids and Smoking Cessation Products. Clin Pharmacokinet 55,1353–1368 (2016). https://doi.org/10.1007/s40262-016-0400-9

[10] The pharmacokinetics and the pharmacodynamics of cannabinoids. Catherine J. Lucas, Peter Galettis, Jennifer Schneider First published: 12 July 2018 https://doi.org/10.1111/bcp.13710

[11] Yurasek, A.M., Aston, E.R. & Metrik, J. Co-use of Alcohol and Cannabis: A Review. Curr Addict    Rep 4, 184–193 (2017). https://doi.org/10.1007/s40429-017-0149-8

[12] Nielsen, S., Sabioni, P., Trigo, J. et al. Opioid-Sparing Effect of Cannabinoids: A . Systematic Review and Meta-Analysis. Neuropsychopharmacol 42,1752–1765 (2017). https://doi.org/10.1038/npp.2017.51

[13] Abuhasira R, Schleider LB, Mechoulam R, Novack V. Epidemiological characteristics, safety and efficacy of medical cannabis in the elderly. Eur J Intern Med. 2018 Mar;49:44-50. doi: 10.1016/j.ejim.2018.01.019. PMID: 29398248.

[14] Alshaarawy O, Elbaz HA. Cannabis use and blood pressure levels: United States National Health and Nutrition Examination Survey, 2005-2012. J Hypertens. 2016;34(8):1507-1512. doi:10.1097/HJH.0000000000000990

[15] Cohen K, Weizman A, Weinstein A. Modulatory effects of cannabinoids on brain neurotransmission. Eur J Neurosci. 2019 Aug;50(3):2322-2345. doi: 10.1111/ejn.14407. Epub 2019 Apr 8. PMID: 30882962.

[16] https://www.pharmazeutische-zeitung.de/ausgabe-412013/erkennen-erklaeren-ersetzen/

About Minyi Lü

Minyi Lü leidet an chronischen Schmerzen aufgrund ihrer Fingerarthrose. Ihre Beschwerden behandelt sie seit 2017 sehr erfolgreich mit medizinischem Cannabis. Als Pharmazeutin im Praktikum bringt sie nun ihr Know-how ein, um über die neuesten wissenschaftlichen Erkenntnisse rund um Medizinalcannabis zu berichten.

2 comentarios sobre “Interacciones entre los cannabinoides y otros medicamentos

  1. Hola soy María mi bebé tiene hidrocefalia y síndrome de west. Toma ácido valproico y levetiracetam anticonvulsivos. También toma cannabis alto en cbd. Quería saber si los fármacos anulan al cannabis? Gracias

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