Comme tous les médicaments, le cannabis médical peut interagir avec d’autres médicaments prescrits ou vendus en pharmacie. Les patients sous cannabis sont souvent malade sérieusement et de plus prennent souvent beaucoup de médicament. Etant donné les cannabinoïdes tétrahydrocannabinol (THC) et les cannabidiol (CBD) comme beaucoup d’autres substances actives, sont décomposé par des enzymes dans le foie, les interactions sont possibles quand certain médicament sont pris en même temps. Il y a peut-être des effets secondaires indésirables comme l’amélioration ou la réduction des effets ou des deux, cannabinoïdes et autres médicaments. Certaines interactions sont thérapeutiquement utiles : par exemple, plusieurs patients atteints de douleurs chroniques ont une meilleure réduction des symptômes en combinant le cannabis et les analgésiques opiacés.
Les conséquences des interactions
Les maladies chroniques et les patients âgés sont particulièrement réceptifs aux interactions, comme ils sont souvent multimorbides. Cela veut dire qu’ils ont plusieurs maladies sous-jacentes et prennent plusieurs médicaments. Les experts parlent de polymédicamentation, quand les patients prennent plus de cinq médicaments sur une base permanente (1). Des données de l’assurance-maladie obligatoire ont trouvé qu’en 2015 des patients de 65 ans ont une moyenne de 3,9 doses quotidiennes de plusieurs médicaments ce qui accroît le risque potentiel d’effet dangereux. Le taux de rotation des médicaments dans cette tranche d’âge seule est de 43 %. Les prescriptions médicales les plus fréquentes sont pour les personnes entre 80 et 89 ans (1). Les interactions avec les médicaments peuvent avoir de sérieuses conséquences : jusqu’à 7 % des patients sous traitements médicaux sont dus aux interactions défavorables. (2)
En plus des médicaments prescrits, il y aussi des médicaments en vente libre et sans ordonnances qui peuvent aussi créer des interactions. Par exemple, le Millepertuis peut conduire à l’augmentation de la production des enzymes du foie ce qui fait que plusieurs médicaments comme le THC et le CBD sont décomposés plus rapidement. Certains aliments peuvent aussi influencer le métabolisme des médicaments. Par exemple, le raisin et le jus de raisin bloquent certaines enzymes du foie et retardent la décomposition des cannabinoïdes et de d’autres médicaments.
Cependant, les interactions n’ont pas nécessairement des conséquences négatives. Certains ingrédients actifs sont combinés pour réaliser des effets synergiques, c’est-à-dire une amélioration mutuelle des effets (12).
Pourquoi les interactions se produisent-elles ?
Plus de 50 % de tous les médicaments sont décomposés dans le foie par ce qui est appelé les enzymes dépendantes du cytochrome P 450 (enzymes CYP) [3].
Puisque le cannabinoïdes tetrahydrocannabinol (THC) et le cannabidiol (CBD) est aussi décomposé par les enzymes CYP, les interactions sont possibles tout en prenant d’autres médicaments simultanément.
Les médicaments à base de cannabis peuvent aussi augmenter les effets et effets secondaires des autres médicaments comme les sédatifs et les somnifères.
Le métabolisme et le cannabis
Le THC et le CBD sont décomposés dans le foie par différent types d’enzymes CYP qui sont aussi impliqué dans le métabolisme plusieurs autres substances actives.
| Cannabinoïde | Enzymes de dégradation | Enzymes inhibées |
| THC | CYP2C9 CYP3A4 (également 11-Hydroxy-THC) | CYP2C9 |
| CBD | CYP3A4 | CYP2C19* CYP3A4* |
*Dosage élevé
- Tetrahydrocannabinol : THC est converti via CYP2C9 et CYP3A4 en 11-hydroxy-THC, également psychotrope qui est ensuite oxydé par CYP3A4 en THC-carboxylique inefficace. Le THC-carboxylique est excrété par du glucuronide soluble dans l’eau. Le THC est un possible inhibiteur du CYP2C9 (5).
- Cannabidïol : CBD est décomposé par le CYP3A4. La consommation orale de CBD à forte dose inhibe les enzymes CYP2C19 et CYP3A4.
Les enzymes qui sont influencés dépendent aussi de la méthode d’application des cannabinoïdes. Si le canna bis est fumé seul ou avec du tabac, les enzymes CYP1A2 sont de plus en plus formés.
Les cannabinoïdes et leurs interactions avec les autres substances actives
| Les substances suivantes peuvent augmenter les effets des cannabinoïdes : | Les substances suivantes peuvent réduire les effets des cannabinoîdes : | Les cannbainoïdes peuvent influencer les effets des substances actives suivantes a travers l’inhibition d’enzymes : |
| antidépresseurs (SSRI)(exemple : fluoxetine) Benzodiazépines (augmente la sédation)Opioïdes (soulage la douleur)Antimycosique (ex.ketoconazole)AmiodaroneMacropodes (Clarythromycine, érythromycin)IsoniazideAntiviralinhibiteur calcique inhibiteur de la pompe à protons (Oméprazole, pantoprazole) | Le Millepertuis CarbamazépinePhétytoïne PhénobarbitalTroglitazoneRifampicineRifabutine | Rispéridone OmeprazoleCoupaphène Diclofénac |
Amélioration des effets mutuels (effets additifs) combinés avec le cannabis médical et d’autres produits médical
Comme le cannabis a un effet sédatif (tranquillisant), les interactions avec les autres médicaments peuvent aussi avoir un effet dépressif avec le système nerveux central. Cela inclut, par exemple les somnifères et sédatifs aussi bien que les antidouleurs (4) et les relaxants musculaires. Une forte somnolence, des vertiges et un risque accru de chute peuvent survenir.
Alcool
La consommation d’alcool en même temps est particulièrement dangereuse : des études sur des sujets sains ont révélé que l’alcool augment le taux de THC dans le sang, ce qui a pour effet d’augmenter les effets psychotropes. LE THC et l’alcool combiné mènent à une plus grande déficience que de consommer une seule substance à la fois. Les effets non voulus de l’alcool comme les nausées et vomissements, la perte de contrôle et le risque de trouble mental (Ex; trouble de l’anxiété) augmentent (11). C’est pourquoi sa consommation est fortement déconseillée.
Opioïde
Les interactions pharmacodynamiques peuvent aussi avoir des avantages positifs. Les douleurs chroniques sévères sont souvent traitées avec des antidouleurs à base d’opiacé, ce qui peut avoir des effets désagréables comme la constipation en cas d’utilisation à long terme. Il y aussi un risque de développement à la tolérance et de dépendance physique. Plusieurs études ont révélé que les cannabinoïdes améliorent les effets analgésiques des opiacés. Plusieurs patients peuvent réduire leurs doses d’antidouleurs à base d’opiacé et réduire les effets secondaires.
Dans des études préclinique, la morphine combinée au THC a montré un effet de concentration 3,6 fois plus lent que dans les essais avec l’opiacé seul (12). Ces effets-là ont été démontrés dans des études cliniques : dans une étude israélienne publiée en 2018 avec un total de 2 736 personne de plus de 65 ans, les patients ont rapporté une réduction moyenne de la douleur de 8 à 4 points sur l’échelle de notation numérique de 0 à 10 après 6 mois de thérapie au cannabis. De plus, 18,1 % des patients sont capables de réduire le dosage de leur médicament à base d’opiacés ou arrêter complètement de les prendre. (13)
Le THC peut affecter négativement le système cardiovasculaire et conduire à court terme des effets non-désirables comme des palpitations (tachycardie) et accroître la pression sanguine (hypertension). Des chutes de tension artérielles après de rapides changements de position (hypotension orthostatique) par exemple quand la personne atteinte se lève rapidement, sont également possible, comme le THC réduit la résistance des vaisseaux sanguins (14). Sympathomimétiques, ex. Les médicaments qui mettent en état d’alerte le corps humain comme les d dérivés des amphétamine, peuvent en plus accroître des effets secondaires sur le coeur.(10). La mise en garde et aussi recommandé en prenant d’autres médicaments qui affectent le coeur comme les antihypertenseurs. Les patients avec des maladies du coeur et cardio-vasculaires devrait d’autant plus être suivi d’un médecin durant une thérapie aux cannabis.
Amélioration ou atténuation des effets des cannabinoïdes par des autres médicaments
Le THC et CBD sont décomposés par CYP3A4, et le THC en plus par le CYP2C9. Si ces enzymes de dégradation sont bloqués dans leur fonction par d’autres médicaments (CYP inhibiteurs), les cannabinoïdes sont décomposé plus lentement ce qui augmente le taux de cannabinoïdes dans le sang et augmente conséquemment ces effets. D’une autre part, les inducteurs de CYP sont des médicaments qui augment l’activité enzymatique, en vertu de laquelle les cannabinoïdes sont davantage décomposé, ce qui entraîne une réduction du niveau de substance active et donc un effet moindre.
En 2013, une équipe de scientifique a mené une étude pharmacocinétique sur 36 volontaires avec des cannabinoïdes sous forme de spray contant du THC et du CBD et ces trois médicaments : rifampicine, kétoconazole, omeprazole (6) :
- Rifampicine est un antibiotique inducteur du CYP3A4 et CYP2C19. Le niveau de THC a diminué de 36 %. LE niveau de CBD a aussi diminué de plus de la moitié (-52 %). La plus grosse diminution avec -87 % a été trouvée dans le THC métabolite 11-hydroxy-THC. Etant donné que le millepertuis entraine également le CYP3A4, il dit être éviter (4).
- Kétoconazole est un agent contre les infections fongiques, c’est un inhibiteur du CYP3A4. La pression du sang des trois cannabinoïdes étudiés ont augmenté : THC de +27 %, le CBD de +89 % et le 11-hydroxy-THC de +204 %. Le groupe de volontaire qui prend du kétoconazole est celui qui a eu le plus d’effet secondaire. L’inhibiteur CYP3A4 peut améliorer les effets psychotropes du THC. Les effets secondaires liés à la dose de CBD comme la somnolence ou l’augmentation des enzymes du foie. Ces effets secondaires peuvent aussi survenir avec d’autres médicaments (Ex. Verapamil) qui inhibent les enzymes (4).
- Oméprazole, un médicament pour le ventre utilisé pour les brûlures d’estomac est un inhibiteur du CYP219. Dans les expériences en « tube à essai », ou aussi appelé les expériences in vitro, leTHC et le CBD sont dégradés par le CYP2C19. Cependant des résultats d’études sur des personnes test n’ont montré aucun résultat signifiant sur l’influence des taux sanguins de THC, CBD et 11-hydroxy-THC. L’équipe scientifique en a conclu que les interactions avec l’inhibiteur de CYP2C19 n’ont pratiquement aucun effet en pratique.
L’influence des effets des autres médicaments sur le cananbis médical
Les interactions entre le cannabis médical et les médicaments avec une marge thérapeutique directe (Ex. Médicaments antiépileptiques, anticoagulants) sont particulièrement sévère. Ils doivent être précisément dosés dans le patient et ajustés individuellement, d’autant plus qu’une overdose peut mener de terribles effets secondaires.
- Coumaphène : un de ces médicaments est un coumaphène anticoagulant qui est métabolisé par le CYP2C19. Des études suggèrent que le THC inhibe cette enzyme (6). Cela ralentit la décomposition du coumaphène et que le niveau du sang augmente, ce qui peut entraîner des saignements. Cela se traduit par une augmentation des valeurs de l’INR (International Normalized Ratio), une valeur de laboratoire permettant de déterminer le degré d’anticoagulant [7].
- Antidépresseurs : comment l’interaction entre les cannabinoïdes et antidépresseurs n’a t’elle toujours pas été clarifié. Des études précliniques ont révélé que l’activation du récepteur CB1 a une influence sur la production de sérotonine de différentes manières. Ce, avec des faibles doses de THC sont capables d’augmenter le taux de sérotonine et ont un effet antidépresseurs. D’une autre part, une plus grosse quantité de cannabinoïde entraine une réduction du niveau de la sérotonine et augmente les symptômes dépressifs. La raison de ces différent effets sur l’équilibre de la sérotonine peut être l’activation des récepteurs B1 qui sont situés dans différent types de cellules comme les cellules nerveuses sérotonergiques, GABAergiques ou glutamatergiques (15). Le risque d’interaction entre le cannabis médical et les antidépresseurs est considéré comme bas à modéré. Il est néanmoins conseillé aux patients de discuté de l’utilisation concomitante avec leurs médecins comme quelques substances actives de la classe des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) comme la fluoxétine qui peut également influencer les enzymes CYP. Les cannabinoïdes peuvent également augmenter les effets secondaires des antidépresseurs tricycliques comme l’amytriptyline : la fréquence cardiaque augmente, la pression sanguine diminue et les effets sédatifs augmentent [16].
Conclusion
Le nombre d’études sur les effets et le métabolisme des cannabinoïdes est actuellement limité. De nombreuses études traitant des interactions ont été menées sur des sujets sains et ne sont donc pas directement transposables aux personnes malades. Plus d’études cliniques sont nécessaires pour avoir une meilleure compréhension du processus sur les patients. Cependant, c’est tout ce qu’il y a de plus important pour déterminer les doses au début de la thérapie par les cannabinoïdes selon les principes «start low and go slow » (commencer bas et aller lentement). Des doses de CBD et THC sont administrées au début oui le dosage des cannabinoïdes augmentent petit à petit, cela dépend des réponses de la personne concernée et des effets secondaires que cela apporte, jusqu’à ce que le dosage optimal soit atteint (10).
Les patients qui prennent beaucoup de médicaments devraient être attentifs au fait que certains médicaments peuvent accroître les effets psychotropes du THC et que les cannabinoïdes peuvent altérer les effets des autres médicaments. De plus, il est aussi important que les patients informent leurs docteurs et pharmaciens sur leurs médicaments incluant ceux en ventes libres et les compliments alimentaires, comme ça, les possibles interactions peuvent être reconnues.
*Texte mis à jour au 09/12/2021
Sources:
[1] Schaufler J., Telschow C. (2016) Arzneimittelverordnungen nach Alter und Geschlecht. In: Schwabe U., Paffrath D. (eds) Arzneiverordnungs-Report 2016. Springer, Berlin, Heidelberg. https://doi.org/10.1007/978-3-662-50351-5_49
[2] Drug Interactions Principles, Examples and Clinical Consequences Dtsch Arztebl Int 2012; 109(33-34): 546-55. DOI: 10.3238/arztebl.2012.0546
[3] Arzneimittelinteraktionen Prinzipien, Beispiele und klinische Folgen Drug interactions Dtsch Arztebl Int 2012; 109(33-34): 546-56; DOI: 10.3238/arztebl.2012.0546 Cascorbi, Ingolf
[4] Arzneimitteltherapiesicherheit: Das Interaktionspotenzial der Cannabinoide Dtsch Arztebl 2018; 115(47): [28]; DOI: 10.3238/PersOnko.2018.11.23.05 Petri, Holger
[5] Drug interactions with cannabinoids Tony Antoniou, Jack Bodkin, Joanne M.-W. Ho CMAJ Mar 2020, 192 (9) E206; DOI: 10.1503/cmaj.191097
[6] Stott C, White L, Wright S, Wilbraham D, Guy G. A Phase I, open-label, randomized, crossover study in three parallel groups to evaluate the effect of Rifampicin, Ketoconazole, and Omeprazole on the pharmacokinetics of THC/CBD oromucosal spray in healthy volunteers. Springerplus. 2013 May 24;2(1):236. doi: 10.1186/2193-1801-2-236. PMID: 23750331; PMCID: PMC3671111.
[7] Damkier P, Lassen D,Christensen MMH, Madsen KG, Hellfritzsch M,Pottegård A. Interaction between warfarin and cannabis. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2019;124:28–31.https://doi.org/10.1111/bcpt.13152DAMKIER ET AL.|31
[8] Stephen M. Stout & Nina M. Cimino (2014) Exogenous cannabinoids as substrates, inhibitors, and inducers of human drug metabolizing enzymes: a systematic review, Drug Metabolism Reviews, 46:1, 86-95, DOI: 10.3109/03602532.2013.849268
[9] Anderson, G.D., Chan, LN. Pharmacokinetic Drug Interactions with Tobacco, Cannabinoids and Smoking Cessation Products. Clin Pharmacokinet 55,1353–1368 (2016). https://doi.org/10.1007/s40262-016-0400-9
[10] The pharmacokinetics and the pharmacodynamics of cannabinoids. Catherine J. Lucas, Peter Galettis, Jennifer Schneider First published: 12 July 2018 https://doi.org/10.1111/bcp.13710
[11] Yurasek, A.M., Aston, E.R. & Metrik, J. Co-use of Alcohol and Cannabis: A Review. Curr Addict Rep 4, 184–193 (2017). https://doi.org/10.1007/s40429-017-0149-8
[12] Nielsen, S., Sabioni, P., Trigo, J. et al. Opioid-Sparing Effect of Cannabinoids: A . Systematic Review and Meta-Analysis. Neuropsychopharmacol 42,1752–1765 (2017). https://doi.org/10.1038/npp.2017.51
[13] Abuhasira R, Schleider LB, Mechoulam R, Novack V. Epidemiological characteristics, safety and efficacy of medical cannabis in the elderly. Eur J Intern Med. 2018 Mar;49:44-50. doi: 10.1016/j.ejim.2018.01.019. PMID: 29398248.
[14] Alshaarawy O, Elbaz HA. Cannabis use and blood pressure levels: United States National Health and Nutrition Examination Survey, 2005-2012. J Hypertens. 2016;34(8):1507-1512. doi:10.1097/HJH.0000000000000990
[15] Cohen K, Weizman A, Weinstein A. Modulatory effects of cannabinoids on brain neurotransmission. Eur J Neurosci. 2019 Aug;50(3):2322-2345. doi: 10.1111/ejn.14407. Epub 2019 Apr 8. PMID: 30882962.
[16] https://www.pharmazeutische-zeitung.de/ausgabe-412013/erkennen-erklaeren-ersetzen/