Enfermedad intestinal inflamatoria crónica: ¿Pueden ser de ayuda los cannabinoides?

La enfermedad inflamatoria intestinal crónica (EII) es un término colectivo para la enfermedad de Crohn (MC), la colitis ulcerosa (CU) y algunos tipos menos conocidos. Los afectados tienen que luchar contra la diarrea persistente, la pérdida de peso, el dolor abdominal intenso y la pérdida de rendimiento. El sufrimiento suele ser muy importante, grave. Varios estudios han demostrado que el tetrahidrocannabinol (THC) y el cannabidiol (CBD) pueden aliviar los síntomas de la EII y mejorar la calidad de vida de los pacientes.

¿Qué es la EII?

Además de las enfermedades intestinales inflamatorias crónicas más comunes, como son la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, también existen formas más raras como la colitis microscópica [3]. Actualmente se desconocen las causas y los factores de riesgo de la mayoría de las EII. Los científicos creen que intervienen muchos factores. Por ejemplo, factores genéticos y ambientales como la dieta, el microbioma intestinal (bacterias intestinales) y el sistema inmunológico [10]. Dependiendo de qué partes del tracto gastrointestinal se vean afectadas, pueden darse diferentes síntomas.

El número de pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal está aumentando en todo el mundo. Entre 1990 y 2017, el número de personas afectadas aumentó de 3,7 millones a más de 6,8 millones [1]. En Alemania se estima que entre 420.000 y 470.000 pacientes padecen EII [2]. Dado que la enfermedad es un factor de riesgo de cáncer colorrectal, es vital un tratamiento eficaz.

Las enfermedades inflamatorias del intestino (EII) incluyen [3]:

  • Enfermedad de Crohn
  • Colitis ulcerosa
  • Pouchitis: inflamación de la bolsa (una bolsa formada a partir del intestino delgado que sirve como salida para el intestino después de la extirpación quirúrgica del colon y el recto)

– colitis microscópica

– colitis colagenosa

– colitis linfocítica

• gastroenteritis eosinofílica

  • Colitis quística profunda o enterocolitis quística profunda

Características comunes de la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa

La enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa generalmente comienzan en la edad adulta, pero pueden ocurrir a cualquier edad.

Los posibles síntomas incluyen:

  • Diarrea crónica
  • Dolor abdominal tipo cólico
  • Pérdida de peso
  • Fiebre
  • Anemia por diarrea sanguinolenta
  • Fatiga y pérdida de rendimiento

Los cambios inflamatorios también pueden aparecer fuera del tracto gastrointestinal. Puede producirse inflamación de las articulaciones, la piel y los ojos. Tanto los factores de riesgo genéticos como las influencias ambientales pueden favorecer la EC y la CU. Característicamente, los síntomas se dan en recaídas. Esto significa que las fases de la enfermedad se alternan con fases con pocos síntomas, las llamadas fases de remisión [4] [5]. Se entiende por remisión una reducción temporal o permanente de los síntomas. Sin embargo, no existe cura, es decir, pueden producirse recaídas con un brote de los síntomas.

Alivio temporal o permanente de los síntomas en enfermedades crónicas sin cura.

Diferencia entre la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa [4]

Enfermedad de CrohnColitis ulcerosa
Inflamación de todas las capas de la mucosaInflamación de las capas externas de la mucosa (mucosa y submocosa)
Posible infestación de todo el tracto gastrointestinalInfestación predominantemente del colon
Propagación discontinua en todos los segmentos intestinalesPropagación continua comenzando desde el recto
Diarrea sin sangreDiarrea sanguinolenta-mucosa
Cambios frecuentes en la mucosa como estenosis, fístulas, abscesosRara vez se dan cambios en la mucosa
A menudo pérdida de peso severaPocas veces hay pérdida de peso  

Diagnóstico de LA enfermedad inflamatoria intestinal (EII)

Dado que la EII se manifiesta a través de síntomas inespecíficos como dolor abdominal y diarrea, los médicos deben descartar otras enfermedades como infecciones o síndrome del intestino irritable para poder hacer un diagnóstico. Esto incluye análisis de sangre y heces, así como procedimientos de diagnóstico por imágenes. Los pacientes con EII tienen niveles elevados de inflamación en la sangre y las heces. La diarrea (con sangre) a menudo causa anemia con síntomas como fatiga intensa. Es característico un aumento de la proteína calprotectina en las heces. La calprotectina se encuentra en las células inmunes que migran más a la mucosa intestinal en la EII. Además, debe descartarse una infección por Clostridium difficile, un habitante intestinal normalmente inofensivo que puede multiplicarse de forma importante después de la terapia con antibióticos y causar colitis infecciosa.

Utilizando técnicas de imagen como la ecografía o la resonancia magnética (IRM), el médico puede examinar el intestino en detalle. Durante una colonoscopia, la membrana mucosa se examina desde el interior con un endoscopio. El examinador empuja un tubo flexible equipado con una cámara hacia las partes afectadas del intestino. También se pueden tomar muestras de tejido de la membrana mucosa con cambios inflamatorios con unas pinzas pequeñas [6].

Terapia con fármacos para la EII

El tratamiento con medicamentos de la EII depende de los segmentos intestinales afectados y del curso de la enfermedad. Los médicos tratan la EC y la CU de acuerdo con un esquema-paso a paso, comenzando con terapias leves y pasando a medicamentos y cirugía altamente efectivos. Son indispensables los exámenes regulares, ya que el curso de la enfermedad varía de persona a persona y no se puede predecir.

Los ataques agudos de la enfermedad de Crohn se tratan con corticosteroides, como el ingrediente activo budesonida, para reducir rápidamente la inflamación. Dependiendo de la gravedad del ataque y la localización de la inflamación, los esteroides se utilizan en varias formas: supositorios, clismos y espumas actúan localmente en el intestino. Los esteroides que se toman por vía oral afectan a todo el cuerpo. Si los pacientes no responden a los esteroides, son examinados para ver si hay cambios locales en la mucosa, como abscesos. La terapia se intensifica con fármacos inmunosupresores como infliximab (anticuerpo anti-TNF-alfa), azatioprina o metotrexato. Estos fármacos inhiben la actividad del sistema inmunológico y, por tanto, la inflamación. Esto logra una remisión, es decir, un debilitamiento de los síntomas agudos.

Alternativamente, el tratamiento quirúrgico también puede ser útil. El objetivo es lograr la remisión con esteroides e inmunosupresores. Dado que una nueva recaída puede suceder en cualquier momento, posteriormente se inicia una terapia a largo plazo para que la mucosa atacada pueda sanar y la calidad de vida mejore. Debido a los efectos secundarios graves como la osteoporosis, el aumento de peso, la diabetes esteroidea y los cambios en la piel, los esteroides no están considerados para el mantenimiento de la remisión. Por tanto, los inmunosupresores se utilizan para un uso prolongado, aunque hay que tener en cuenta que los pacientes son más susceptibles a las enfermedades infecciosas debido a la supresión del sistema inmunológico y los fármacos pueden tener más efectos secundarios, incluso algunos de ellos graves, según el principio activo. [7].

En la colitis ulcerosa, un episodio agudo se manifiesta con síntomas típicos como diarrea sanguinolenta, dolor y alteraciones durante las deposiciones. Si solo el recto está inflamado, primero se trata localmente con mesalazina (ácido 5-aminosalicílico). Si esto no es eficaz, se puede combinar con esteroides de acción local y la ingesta oral de mesalazina. En recaídas graves, la cortisona también se usa por vía oral. Una vez alcanzada la remisión, se debe suspender el corticosteroide y continuar el tratamiento a largo plazo con mesalazina. El medicamento se aplica por vía oral o rectal según el patrón de la enfermedad. En cursos resistentes a la terapia o cambios malignos de la mucosa, la extirpación quirúrgica del colon enfermo puede ser útil [8].

Cannabinoides en la enfermedad inflamatoria intestinal

El sistema endocannabinoide (ECS) del tracto digestivo forma los receptores CB1 y CB2. El receptor CB1, activado principalmente por el cannabinoide psicotrópico THC, se encuentra en el intestino en dos grandes plexos nerviosos que realizan diferentes tareas:

  • Plexo de Auerbach (plexo mientérico): Control de los movimientos intestinales (motilidad)
  • Plexo de Meissner (plexo submucoso): Control de la secreción glandular y del flujo sanguíneo intestinal estrechando o ensanchando los vasos sanguíneos.

El efecto antiinflamatorio de los cannabinoides está mediado, entre otras cosas, por los receptores CB2 que se encuentran en los glóbulos blancos (por ejemplo, macrófagos, células plasmáticas) y en la lámina propia, una capa de tejido conectivo directamente debajo de las células epiteliales intestinales. Estas células inmunes tienen la tarea de reconocer patógenos potenciales y sustancias extrañas de los alimentos y hacerlos inofensivos [9].

Mecanismo de acción de los cannabinoides en la EII

El THC reduce la motilidad del intestino al unirse a los receptores CB1 en el plexo de Auerbach. También se reduce la secreción de líquido digestivo por las glándulas intestinales. Así, el cannabinoide contrarresta la diarrea. Además, el THC tiene efectos analgésicos mediante dos vías: a través de los receptores CB1 en el cerebro y la médula espinal e inhibiendo las fibras C que transmiten estímulos dolorosos desde los órganos periféricos, como los órganos digestivos, a la médula espinal. Como resultado, mejora la hiperalgesia periférica (aumento de la sensibilidad al dolor).

Los cannabinoides tienen un efecto antiinflamatorio al unirse a los receptores CB2 de las células inmunes. Se reduce la producción de citocinas proinflamatorias. Por el contrario, cada vez se producen más sustancias mensajeras antiinflamatorias (citocinas antiinflamatorias). De este modo se pueden combatir las inflamaciones de la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. En modelos animales, los científicos también pudieron demostrar que el CBD tiene un efecto analgésico al unirse a los receptores CB2 de las terminaciones nerviosas periféricas.

El papel de la ECS en el sistema digestivo no se comprende completamente. Por ejemplo, queda por determinar el papel del receptor CB1 en el proceso inflamatorio [9].

Cannabis medicinal en la enfermedad de Crohn

En un estudio de 2013 controlado con placebo, participaron 21 pacientes con EC en los que los esteroides, inmunomoduladores y bloqueadores del TNF-alfa no fueron suficientemente efectivos. La medicación para las 11 personas en el grupo de cannabis consistió en flores de cannabis que contienen THC para inhalación. Los pacientes del grupo de placebo inhalaron flores de cannabis a las que se les había eliminado el THC. Durante el período de tratamiento de 8 semanas, los pacientes fueron monitoreados de cerca para detectar efectos sobre la actividad de la enfermedad y los resultados de laboratorio. Al final del estudio, se observó una remisión completa en 5 de 11 pacientes con THC. En 10 de los 11 pacientes, los síntomas se redujeron. En comparación con el grupo de placebo, el grupo de cannabinoides se mostró más satisfecho con la terapia e informó un mayor alivio del dolor y una mejora del apetito [9] [10].

Un estudio publicado en 2021 proporciona mayor evidencia sobre la eficacia del aceite de cannabis rico en CBD en el tratamiento de la enfermedad de Crohn. El estudio aleatorizado y controlado con placebo involucró a 56 pacientes* de los cuales 30 tomaron cannabis y 26 tomaron un placebo. El aceite de cannabis contenía una dosis alta de CBD y una dosis baja de THC. Después de dos meses de tratamiento, el grupo que tomó el aceite de cannabis rico en CBD experimentó mejoras significativas en la calidad de vida y los síntomas clínicos. Sin embargo, los valores inflamatorios como la calprotectina y los hallazgos endoscópicos no mejoraron significativamente [12].

Cannabis medicinal para la colitis ulcerosa

En 2018, un estudio doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo investigó el efecto de un extracto de cannabis oral rico en CBD en CU. Un total de 46 participantes* completaron el estudio. Siete de 17 personas (41%) en el grupo de cannabinoides mostraron una mejoría clínica en su inflamación intestinal, en comparación con el 30 por ciento en el grupo de placebo. Aquellos que tomaron CBD experimentaron efectos secundarios más leves a moderados, como mareos y dolor de cabeza. Los que tomaron CBD también informaron de una mejoría en su calidad de vida. Sin embargo, los investigadores concluyeron que estos efectos no eran estadísticamente significativos debido al pequeño número de sujetos [11].

El dolor abdominal, la pérdida de apetito y la diarrea se tratan con mayor frecuencia.

En 2013, 292 pacientes con EII con EC, CU o colitis indeterminada participaron en una encuesta realizada en Massachusetts, EE.UU. Más de la mitad de los encuestados (51,4%) informaron sobre el consumo de cannabis actual o pasado. 48 pacientes* consumían cannabis con fines medicinales y en su mayoría reportaron un buen alivio de sus síntomas. Los síntomas más comúnmente tratados con cannabinoides fueron dolor abdominal (89,5%), pérdida de apetito (72,9%) y diarrea (41,6%). Algo más de la mitad de las personas sin experiencia con el cannabis señalaron que optarían por consumir cannabis medicinal para sus síntomas si estuviera disponible legalmente [15].

El THC reduce los requerimientos de esteroides en pacientes con EII

En un ensayo controlado aleatorio de 2013, los investigadores investigaron los efectos de la flor de cannabis rica en THC inhalada en pacientes con EC o CU que no respondían a los esteroides, inmunomoduladores o anticuerpos anti-TNF-alfa. 10 participantes* con CU y 22 pacientes con MC completaron el estudio. Después de ocho semanas de terapia, cinco de los pacientes del grupo de THC, pero solo una persona del grupo de placebo, lograron la remisión. Cinco de los pacientes pudieron evitar los esteroides como resultado del tratamiento con cannabinoides. También se observaron mejoras en los hallazgos endoscópicos en tres pacientes que se sometieron a una colonoscopia antes y después de la terapia con THC. No se produjeron efectos secundarios graves.

El equipo de investigación concluyó que el THC es una opción de tratamiento segura y prometedora para la EII y puede reducir la necesidad de corticosteroides. Se necesitan estudios más amplios para explorar más a fondo su eficacia, la dosificación adecuada y el mecanismo de acción [13].

Conclusión

Según las encuestas, el consumo de cannabis es común entre los pacientes con EII. Muchas personas que no tienen experiencia previa con el cannabis también consumirían cannabis medicinal. Los cannabinoides no parecen ser capaces de inducir la remisión de la EII. Sin embargo, muchos pacientes* con EII pueden usar medicamentos a base de cannabis para aliviar sus síntomas extremadamente angustiantes y mejorar su calidad de vida. Por lo tanto, los estudios futuros deberían investigar más profundamente el papel de la ECS en la digestión. Para proporcionar más evidencia en la terapia, se necesitan ensayos clínicos con grandes grupos de personas con el fin de investigar la eficacia de manera más concreta y dretallada. Además, aún debe aclararse qué dosis, qué formulación del fármaco y qué vía de administración del cannabis medicinal es más beneficioso en la CED.

Fuentes:

[1]        GBD 2017 Inflammatory Bowel Disease Collaborators. The global, regional, and national burden of inflammatory bowel disease in 195 countries and territories, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020 Jan;5(1):17-30. doi: 10.1016/S2468-1253(19)30333-4. Epub 2019 Oct 21. PMID: 31648971; PMCID: PMC7026709.

[2]        Andreas Stallmach, Winfried Häuser, Helmut L’hoest, Ursula Marschall „Die chronisch entzündlichen Darmerkrankungen Morbus Crohn und Colitis ulcerosa: Herausforderungen an die Versorgung“ AUSZUG aus: BARMER GEK Gesundheitswesen aktuell 2012 (Seite 286-309)

[3]        Hoffmann u.a., Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (9783131381125) © 2008 Georg Thieme Verlag KG, Seite 87

[4]        Chronisch entzündliche Darmerkrankungen Morbus Crohn und Colitis ulcerosa Jan Wehkamp, Martin Götz, Klaus Herrlinger, Wolfgang Steurer, Eduard F. Stange Dtsch Arztebl Int 2016; 113: 72–82. DOI: 10.3238/arztebl.2016.0072

[5]        Review article The Diagnosis and Treatment of Crohn’s Disease and Ulcerative Colitis Dtsch Arztebl Int 2009; 106(8): 123-33. DOI: 10.3238/arztebl.2009.0123

[6]        Christian Maaser, Andreas Sturm, Stephan R Vavricka, Torsten Kucharzik, Gionata Fiorino, Vito Annese, Emma Calabrese, Daniel C Baumgart, Dominik Bettenworth, Paula Borralho Nunes, Johan Burisch, Fabiana Castiglione, Rami Eliakim, Pierre Ellul, Yago González-Lama, Hannah Gordon, Steve Halligan, Konstantinos Katsanos, Uri Kopylov, Paulo G Kotze, Eduards Krustiņš, Andrea Laghi, Jimmy K Limdi, Florian Rieder, Jordi Rimola, Stuart A Taylor, Damian Tolan, Patrick van Rheenen, Bram Verstockt, Jaap Stoker, ECCO-ESGAR Guideline for Diagnostic Assessment in IBD Part 1: Initial diagnosis, monitoring of known IBD, detection of complications, Journal of Crohn’s and Colitis, Volume 13, Issue 2, February 2019, Pages 144–164K, https://doi.org/10.1093/ecco-jcc/jjy113

[7]        Aktualisierte S3-Leitlinie „Diagnostik und Therapie des M. Crohn“ 2014* AWMF-Registriernummer: 021-004

[8]        Aktualisierte S3-Leitlinie Colitis ulcerosa – Living Guideline August 2020 – AWMF-Registriernummer: 021-009

[9]        Perisetti, A., Rimu, A. H., Khan, S. A., Bansal, P., & Goyal, H. (2020). Role of cannabis in inflammatory bowel diseases. Annals of gastroenterology, 33(2), 134–144. https://doi.org/10.20524/aog.2020.0452

[10]      Naftali T, Bar-Lev Schleider L, Dotan I, Lansky EP, Sklerovsky Benjaminov F, Konikoff FM. Cannabis induces a clinical response in patients with Crohn’s disease: a prospective placebo-controlled study. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013 Oct;11(10):1276-1280.e1. doi: 10.1016/j.cgh.2013.04.034. Epub 2013 May 4. PMID: 23648372.

[11]      Kafil  TS, Nguyen  TM, MacDonald  JK, Chande  N. Cannabis for the treatment of ulcerative colitis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2018, Issue 11. Art. No.: CD012954. DOI: 10.1002/14651858.CD012954.pub2. Accessed 07 May 2021.

[12]      Timna Naftali, Lihi Bar-Lev Schleider, Shlomo Almog, David Meiri, Fred M Konikoff, Oral CBD-rich cannabis induces clinical but not endoscopic response in patients with Crohn’s disease, a randomized controlled trial, Journal of Crohn’s and Colitis, 2021;, jjab069, https://doi.org/10.1093/ecco-jcc/jjab069

[13]      T. Naftali, L. Barlev, G. Gabay, Y. Chowers, I. Dotan, A. Stein, M. Bronstein, F.M. Konikoff, P358 Tetrahydrocannabinol (THC) induces clinical and biochemical improvement with a steroid sparing effect in active inflammatory bowel disease, Journal of Crohn’s and Colitis, Volume 7, Issue Supplement_1, February 2013, Page S153, https://doi.org/10.1016/S1873-9946(13)60379-7

[14]      B Doeve, F van Schaik, M van de Meeberg, H Fidder, P448 Cannabis and cannabinoids for the treatment of inflammatory bowel disease: a systematic review and meta-analysis, Journal of Crohn’s and Colitis, Volume 13, Issue Supplement_1, March 2019, Pages S335–S336, https://doi.org/10.1093/ecco-jcc/jjy222.572

[15]      Jessica Ravikoff Allegretti, MD, Andrew Courtwright, MD, PhD, Matthew Lucci, BS, Joshua       R. Korzenik, MD, Jonathan Levine, MD, Marijuana Use Patterns Among Patients with              Inflammatory Bowel Disease, Inflammatory Bowel Diseases, Volume 19, Issue 13, 1                 December 2013, Pages 2809–2814, https://doi.org/10.1097/01.MIB.0000435851.94391.37

About Minyi

Minyi Lü leidet an chronischen Schmerzen aufgrund ihrer Fingerarthrose. Ihre Beschwerden behandelt sie seit 2017 sehr erfolgreich mit medizinischem Cannabis. Als PTA und Pharmaziestudentin bringt sie nun ihr Know-how ein, um über die neuesten wissenschaftlichen Erkenntnisse rund um Medizinalcannabis zu berichten.