Flavonoides en el cannabis

flavonoides cannabis

El cannabis se asocia principalmente con fitocannabinoides como el psicotrópico tetrahidrocannabinol (THC). La investigación muestra que otros componentes (terpenos y flavonoides) influyen en el efecto terapéutico, que se denomina efecto séquito. Aunque los flavonoides coloreados están muy extendidos en el reino vegetal, se sabe poco sobre sus efectos medicinales. Desde Kalapa Clinic explicamos qué son estas sustancias vegetales y arrojamos luz sobre su potencial.

Ingredientes de la planta de cannabis

La planta de cannabis contiene más de 500 componentes diferentes. Los más conocidos son los fitocannabinoides, de los cuales la planta tiene más de 100. Los mejor investigados son el intoxicante tetrahidrocannabinol (THC) y el cannabidiol no psicotrópico (CBD). Además, el cannabis contiene varias sustancias vegetales no cannabinoides, como fenoles, terpenos, flavonoides y alcaloides. Hasta mayo de 2021, se han identificado 323 sustancias en el cannabis, doce de las cuales se han descubierto recientemente desde 2017. Hasta el momento, se han aislado 23 flavonoides diferentes con diferentes estructuras químicas de Cannabis sativa [1].

¿Qué son los flavonoides?

Los flavonoides son constituyentes vegetales secundarios de la clase de polifenoles que están ampliamente distribuidos en el reino vegetal. Componen el color, el olor y el sabor [2]. La investigación actualmente conoce 8,000 flavonoides [3]. El nombre «flavonoides» se deriva de «flavus», la palabra latina para «amarillo». En el pasado, la gente usaba extractos de plantas ricas en flavonoides para teñir lana [4].

Las plantas usan flavonoides para defenderse de patógenos, como atrayentes para insectos polinizadores y para protección contra la radiación ultravioleta (radiación UV) [2,3]. Debido a la función protectora, la biosíntesis de flavonoides no solo depende de la genética de las plantas, sino que también está sujeta a influencias ambientales como la temperatura, la radiación solar, las precipitaciones y la humedad [5].

Los flavonoides se pueden dividir en seis clases [2]:

  • Antocianidinas
  • Flavan-3-oles
  • Flavonoles
  • Flavanonas
  • Flavonas
  • Isoflavonas

Efectos de los flavonoides

Los flavonoides no solo benefician a la planta, sino que también tienen efectos nutricionales y medicinales. Los alimentos vegetales como verduras, frutas, cereales y legumbres secas son ricos en flavonoides [5]. Estudios observacionales demostraron que el consumo regular de estos alimentos puede prevenir enfermedades como diabetes, cáncer, osteoporosis, enfermedades cardiovasculares y neurodegenerativas [3]. Los flavonoides fueron descubiertos por primera vez en 1936 por el ganador del Premio Nobel Szent-Györgyi Nagyrápolt. Descubrió que los extractos de plantas de limones y pimientos rojos fortalecen las paredes capilares de los vasos sanguíneos e inicialmente nombró a la sustancia como vitamina P [6].

Los efectos de los flavonoides incluyen [2]:

  • Anticarcinógeno (inhibidor del cáncer)
  • Antiinflamatorio
  • Antioxidante
  • Antitrombótico (anticoagulante)
  • Antidiabético (inhibidor de la diabetes)
  • Neuroprotector
  • Antiparasitario [5]
  • Antivirales [5,7]
  • Promueve la cicatrización de heridas [8]
  • Ansiolítico (para aliviar la ansiedad) [9]
  • Antiedematoso [9]

Los flavonoides pueden ayudar con una variedad de diferentes enfermedades y condiciones, que incluyen inflamación, cáncer, enfermedades oculares y enfermedades neurodegenerativas. Algunos flavonoides pueden ser efectivos en la hepatitis viral, cáncer, malaria, enfermedades autoinmunes y enfermedades inflamatorias al inhibir la quinasa, una enzima. Al inhibir la cinasa, tienen un efecto inmunosupresor y, como radiosensibilizador, aumentan la sensibilidad del tejido tumoral a la radioterapia [2].

Flavonoides en la planta de cannabis

Los flavonoides se encuentran en la mayoría de los tejidos de la planta de cannabis, como las plántulas, las hojas, las flores y los frutos. No se encuentran flavonoides en las raíces y semillas. El perfil de flavonoides de las brácteas en flor varía en el curso del desarrollo. Al igual que con otras plantas, el contenido de flavonoides de Cannabis sativa depende de factores ambientales [5].

Científicos italianos descubrieron un vínculo entre las condiciones de cultivo y la formación de flavonoides en 2020: el equipo de investigación cultivó plantas de cannabis genéticamente idénticas en diferentes altitudes (montañas y tierras bajas) y analizó las concentraciones de fitocannabinoides, terpenos y flavonoides. Se encontró que las plantas de cannabis de las montañas contienen más cannflavina A, B y C. Por el contrario, las muestras cultivadas en las tierras bajas contenían más apigenina [10].

La mayoría de los flavonoides conocidos hasta ahora se han aislado de plantas de cannabis «no estresadas», es decir, plantas de cannabis cultivadas en condiciones ideales. Por lo tanto, se supone que aún existen flavonoides desconocidos que solo son producidos por la planta de cannabis bajo ciertas condiciones de estrés. Algunos flavonoides se encuentran específicamente en ciertas variedades químicas, los llamados quimiovares. Por ejemplo, la cannaflavina C se encuentra en variedades de cannabis ricas en THC [5].

Algunos flavonoides del cannabis son [9]:

  • Apigenina
  • Luteolina
  • Quercetina
  • Alcanforol
  • Canflavina A
  • Cannflavina B
  • Beta-sitosterol
  • Vitexina
  • Isovitexina
  • Orientación

Lista de sustancias fenólicas en Cannabis sativa [2,11]:

Cannflavinas – flavonoides característicos del cannabis

Las cannflavinas son flavonoides químicamente prenil. Son característicos del cannabis, pero también se dan en algunas otras plantas. Se distinguen las cannflavinas A, B y C [12]. La modificación del esqueleto de flavonoides por prenilación y metoxilación hace que las cannflavinas sean más liposolubles que otros flavonoides. Dado que las membranas celulares son una barrera lipídica, las cannflavinas se absorben más fácilmente en las células. También se facilita la interacción con enzimas y receptores unidos a la membrana [13].

Por lo tanto, las cannflavinas podrían tener muchas propiedades terapéuticas. Hasta ahora, las fuertes propiedades antiinflamatorias se han investigado en estudios preclínicos. La relación entre la estructura química de las cannflavinas y sus efectos antiinflamatorios, neuroprotectores, anticancerígenos, antiparasitarios y antivirales aún no se ha dilucidado por completo. La investigación adicional revelará más sobre las relaciones estructura-actividad (SAR). La optimización adecuada de la estructura química podría conducir a opciones terapéuticas más eficaces en el futuro. Asimismo, se deben investigar los productos de degradación microbiológica para comprender el metabolismo y el efecto biológico de las cannflavinas en humanos [13].

Efectos de las cannflavinas [13]:

  • Antioxidante
  • Antiinflamatorio
  • Neuroprotector
  • Anticarcinógeno (inhibidor del cáncer)
  • Antiparasitario
  • Antivírico

Propiedades anti-inflamatorias

En 1981, los investigadores descubrieron por primera vez que los extractos libres de cannabinoides de cannabis sativa tienen un efecto antiinflamatorio. En ratones, el extracto afectó el metabolismo de la prostaglandina E2 (PGE2). Investigaciones posteriores demostraron que se inhibe la formación de PGE2 provocada por la sustancia proinflamatoria TPA. Los estudios in vitro mostraron que la cannflavina A y B redujeron las prostaglandinas y los leucotrienos proinflamatorios: los flavonoides bloquearon la PGE2 sintasa, la enzima para la formación de prostaglandinas, y la 5-lipoxigenasa, la enzima para la biosíntesis de leucotrienos.

Cannflavin A también tuvo un fuerte efecto antiinflamatorio en cultivos de células reumatoides humanas: Cannflavin A inhibió la síntesis de PGE2 30 veces más que el ácido acetilsalicílico (ASA), un fármaco antiinflamatorio no esteroideo.

Sin embargo, a diferencia del AAS, la cannflavina A solo inhibe débilmente la enzima ciclooxigenasa (COX): por lo tanto, la cannflavina A no causa efectos secundarios como el daño de la mucosa gástrica, que son típicos de los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos [13]. Otros estudios también mostraron una inhibición de la producción de PGE2 para la cannflavina B y, por lo tanto, un efecto antiinflamatorio [2].

Propiedades antivirales

Los flavonoides del cannabis también tienen efectos antivirales. Los resultados de una simulación por computadora, el llamado estudio in silico, publicado en 2020, mostraron que la canflavona (isocannflavina B) podría ser efectiva en covid-19. El estudio de unión por computadora mostró que la isocannflavina B inhibe la entrada viral y la replicación del SARS-CoV-2: la canflavona se adhiere al receptor ACE2, el puerto de entrada del coronavirus, evitando así que ingrese a la célula huésped.

Además, el flavonoide inhibió dos proteasas virales que el virus necesita para replicarse en las células pulmonares humanas. Los estudios mostraron que los flavonoides fitoantivitales hesperidina, miricetina, linebacker y canflavona se unen al menos con tanta fuerza a los receptores ACE2 como la cloroquina, otro compuesto estudiado en Covid-19 [6].

Los estudios muestran los efectos antivirales de las cannflavinas también en otras infecciones virales: la cannflavina A tiene una alta afinidad de unión con la proteasa del VIH-1, una enzima viral que media las propiedades infecciosas del virus HI. Cannflavin A también se une a varias proteínas de la envoltura viral del virus del dengue. Hasta el momento, los estudios in silico indican efectos antivirales de las cannflavinas. Sin embargo, los estudios en sistemas biológicos son necesarios para investigar la bioactividad [13].

Propiedades neuroprotectoras

En estudios preclínicos, los efectos neuroprotectores de la cannflavina A se demostraron incluso en pequeñas concentraciones: las células nerviosas mostraron una mejor supervivencia frente a la beta-amiloide, una proteína citotóxica. Beta-amiloide puede formar placas. Cannflavin A previene la formación de placa y, por lo tanto, protege las células nerviosas [13]. Los depósitos de proteínas de beta-amiloide juegan un papel importante en la enfermedad de Alzheimer.

Propiedades anticancerígenas

Los estudios preclínicos en el «tubo de ensayo» y en modelos animales muestran un efecto anticancerígeno de la isocannflavina B, un isómero sintético de la cannflavina B. La isocannflavina B inhibe la proliferación, es decir, el crecimiento, de las células de cáncer de mama humano dependientes de estrógenos. En estudios preclínicos, la isocannflavina B también mostró buenos resultados en el cáncer de páncreas: el flavonoide retrasó el crecimiento de tumores locales y metástasis en el cáncer de páncreas y prolongó la supervivencia de los ratones. Sin embargo, todavía faltan estudios en humanos sobre el efecto anticancerígeno de la isocannaflavina B [13].

Propiedades antiparasitarias

Los estudios in vitro e in silico muestran que las cannflavinas A y B podrían controlar los parásitos. Las cannflavinas A y B mostraron una actividad antiparasitaria moderada en cultivos de Leishmania donovani, los agentes parásitos de la leishmaniasis. La cannflavina A se une fuertemente a la enzima pteridina reductasa de Leishmania. Cannflavin A también muestra éxito contra Trypanosoma brucei, el agente causante de la enfermedad de Nana en animales domésticos. Sin embargo, hasta el momento, se desconoce el mecanismo de acción de los efectos antiparasitarios y requiere más investigación [13].

Flavonoides en el cáncer de páncreas metastásico

El cáncer de páncreas es una de las enfermedades tumorales más agresivas. Con las terapias actuales, solo se puede lograr una tasa de supervivencia a cinco años del ocho por ciento. Esto hace que la investigación de nuevas terapias sea aún más importante para mejorar las posibilidades de curación y la calidad de vida de los pacientes. En un estudio preclínico publicado en 2019, un equipo de investigación estadounidense demostró que un derivado de flavonoides no psicotrópicos (denominado por el equipo científico como FBL-03G) puede ayudar con el cáncer de páncreas. Es un isómero sintético de la cannflavina B, que se encuentra naturalmente en la planta de cannabis.

  • Los estudios in vitro han demostrado que FBL-03G induce la muerte celular programada (apoptosis) de líneas celulares de células de cáncer de páncreas humano. Los flavonoides hacen que mueran más células tumorales en el «tubo de ensayo».
  • FBL-03G también resultó exitoso en modelos animales de tumores pancreáticos. Para ello, los tumores fueron tratados con diferentes concentraciones del flavonoide además de radioterapia. FBL-03G se inyectó directamente en el tumor y se implantó como un depósito de fármacos en forma de los llamados «biomateriales de radioterapia inteligente (SRB)» para un efecto prolongado. El depósito se disuelve lentamente, liberando el flavonoide. Para investigar el efecto sobre las metástasis, no se trató un segundo sitio de tumor de los animales. Se investigaron el tamaño del tumor y la tasa de supervivencia de los ratones. Se encontró que FBL-03G retrasó el crecimiento tanto de tumores locales como de metástasis. En comparación con el grupo de control, que solo recibió radioterapia, la tasa de supervivencia de los ratones tratados con FBL-03G aumentó significativamente. Los resultados positivos de este estudio sientan las bases para futuras investigaciones [14].

Efecto séquito con cannabis

Los principios activos más importantes del cannabis son los fitocannabinoides. Además, un gran número de otras sustancias biológicamente activas, especialmente terpenos y flavonoides, influyen en el efecto farmacológico. La investigación ha demostrado que los extractos de espectro completo, es decir, las preparaciones de toda la planta de cannabis, tienen un mejor efecto y se toleran mejor que los cannabinoides aislados como el THC o el CBD. Este fenómeno fue descubierto en 1998 por el profesor israelí de química farmacéutica, Raphael Mechoulam, y se denominó efecto séquito [15]. El efecto entre séquito se refiere a las interacciones entre los cannabinoides y las sustancias vegetales no cannabinoides, como los flavonoides. Actualmente, sin embargo, el metabolismo de los flavonoides y el efecto séquito de la planta de cannabis apenas se han estudiado [16].

Cicatrización de la herida

El efecto séquito también entra en juego en la aplicación externa de los preparados cannábicos. Los cannabinoides THC y CBD se unen a los receptores de cannabinoides que se encuentran en la piel y, por lo tanto, tienen un efecto antiinflamatorio. Además, tienen un efecto de promoción de la circulación sanguínea y cicatrización de heridas al dilatar los vasos sanguíneos. Los flavonoides promueven la cicatrización de heridas a través de su efecto antiinflamatorio y antioxidante.

Los estudios preclínicos mostraron que la quercetina promueve la cicatrización de heridas en cultivos de células de la piel a través del aumento de los niveles de ciertos factores de crecimiento. La combinación de los flavonoides diosmina y hesperidina inhibe la formación de moléculas de adhesión de células vasculares (VCAM), molécula de adhesión intercelular endotelial 1 (ICAM-1) y otras moléculas de adhesión. Así, la combinación actúa sobre las venas y tiene un efecto positivo sobre las varices.

Un estudio canadiense publicado en 2021 mostró que las preparaciones tópicas de cannabis con fitocannabinoides, el terpeno beta-cariofileno y los flavonoides quercetina, diosmina y hesperidina, además del tratamiento con medias de compresión, pueden ayudar a curar las úlceras de las piernas. Se incluyeron en el estudio 14 pacientes con un total de 16 heridas. Después de un promedio de un mes (34 días), las heridas se cerraron por completo en 11 personas con 13 úlceras. Las tres personas restantes tenían un proceso de curación avanzado pero no pudieron ser objeto de seguimiento [8].

Odontología

El cannabis sativa también se ha utilizado en odontología durante miles de años y se menciona en antiguas farmacopeas de la medicina asiática, africana e india. La planta se usaba para el dolor de muelas y posiblemente también para la caries y la inflamación de las encías (gingivitis).

El sistema endocannabinoide también está activo en la boca. La presencia de receptores CB1 en las glándulas salivales explica que la boca seca sea un efecto secundario típico del THC. Los efectos antiinflamatorios, analgésicos, antioxidantes, anticancerígenos, antimicrobianos y ansiolíticos de los cannabinoides, terpenos y flavonoides, entre otros, podrían utilizarse terapéuticamente para las inflamaciones de la cavidad oral, el cáncer de cavidad oral y la ansiedad dental.

Cannflavin A y B podrían ayudar con el dolor de muelas debido a sus fuertes efectos antiinflamatorios. Los carcinomas de la cavidad oral, que se caracterizan por una mayor formación de radicales de oxígeno, podrían beneficiarse de los flavonoles (p. ej., quercetina, kaempferol), flavanonas y antocianinas. Los antibióticos sintéticos con sus efectos secundarios y el riesgo de desarrollo de resistencias hacen que los productos naturales para la higiene dental sean cada vez más interesantes. Ya existen patentes sobre preparaciones a base de cannabis para la higiene dental y el tratamiento de enfermedades dentales [17].

Efectos de otros flavonoides y sustancias fenólicas en el cannabis

El flavonoide apigenina tiene un efecto ansiolítico y antiinflamatorio al inhibir el TNF-alfa. En modelos de piel, se demostró que el beta-sitosterol tiene un efecto antiedematoso y efectos antiinflamatorios locales: la inflamación tópica se redujo en un 65 por ciento y el edema crónico (retención de agua) en un 41 por ciento. Además, hay otros fenoles en el cannabis, pero se sabe mucho menos sobre ellos [9].

Otras sustancias fenólicas del cannabis son [9]:

  • Estilbeno
  • Amidas fenólicas
  • Lignanos

Conclusión

Para el efecto terapéutico del cannabis, el efecto séquito juega un papel fundamental. La interacción de fitocannabinoides, terpenos y flavonoides podría explicar la amplia gama de efectos medicinales. Los estudios científicos muestran cada vez más pruebas positivas del cannabis medicinal en el dolor crónico y otras afecciones.

Sin embargo, la forma en que los flavonoides contribuyen a los efectos medicinales es poco conocida. Los modelos informáticos y los estudios sobre cultivos celulares y animales son optimistas. Los ensayos clínicos con pacientes investigarán más a fondo los beneficios terapéuticos de los flavonoides. Esta investigación revelará qué proporciones de ingredientes activos entre cannabinoides, terpenos y flavonoides son beneficiosas para ciertas enfermedades.

Así, con el tiempo, la ciencia se dará cuenta de cómo esta planta medicinal milenaria puede actuar sobre procesos patológicos a través de sus diversas sustancias. En el futuro, quizá sea posible cultivar plantas de cannabis que se adapten individualmente a pacientes o enfermedades específicas.

Fuentes:

[1] Radwan MM, Chandra S, Gul S, ElSohly MA. Cannabinoids, Phenolics, Terpenes and Alkaloids of Cannabis. Molecules. 2021; 26(9):2774. https://doi.org/10.3390/molecules26092774

[2] Lowe H, Steele B, Bryant J, Toyang N, Ngwa W. Non-Cannabinoid Metabolites of Cannabis sativa L. with Therapeutic Potential. Plants (Basel). 2021;10(2):400. Published 2021 Feb 20. doi:10.3390/plants10020400

[3] Mutha, R.E., Tatiya, A.U. & Surana, S.J. Flavonoids as natural phenolic compounds and their role in therapeutics: an overview. Futur J Pharm Sci 7, 25 (2021). https://doi.org/10.1186/s43094-020-00161-8

[4] Habermehl G., Hammann P.E., Krebs H.C. (2002) Flavonoide. In: Naturstoffchemie. Springer-Lehrbuch. Springer, Berlin, Heidelberg. https://doi.org/10.1007/978-3-662-08928-6_8

[5] Bautista JL, Yu S, Tian L. Flavonoids in Cannabis sativa: Biosynthesis, Bioactivities, and Biotechnology. ACS Omega. 2021;6(8):5119-5123. Published 2021 Feb 18. doi:10.1021/acsomega.1c00318

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[7] Ngwa W, Kumar R, Thompson D, et al. Potential of Flavonoid-Inspired Phytomedicines against COVID-19. Molecules. 2020;25(11):2707. Published 2020 Jun 11. doi:10.3390/molecules25112707

[8] Maida V, Shi RB, Fazzari FGT, Zomparelli L. Topical Cannabis-Based Medicines – A Novel Adjuvant Treatment for Venous Leg Ulcers: An Open-Label Trial. Exp Dermatol. 2021 May 19. doi: 10.1111/exd.14395. Epub ahead of print. PMID: 34013652.

[9] Baron, E.P. (2018), Medicinal Properties of Cannabinoids, Terpenes, and Flavonoids in Cannabis, and Benefits in Migraine, Headache, and Pain: An Update on Current Evidence and Cannabis Science. Headache: The Journal of Head and Face Pain, 58: 1139-1186. https://doi.org/10.1111/head.13345

[10] Giupponi L, Leoni V, Pavlovic R, Giorgi A. Influence of Altitude on Phytochemical Composition of Hemp Inflorescence: A Metabolomic Approach. Molecules. 2020;25(6):1381. Published 2020 Mar 18. doi:10.3390/molecules25061381

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[12] Erridge S, Mangal N, Salazar O, Pacchetti B, Sodergren MH. Cannflavins – From plant to patient: A scoping review. Fitoterapia. 2020;146:104712. doi:10.1016/j.fitote.2020.104712

[13] Kevin A Rea, José A. Casaretto, M. Sameer Al-Abdul-Wahid, Arjun Sukumaran, Jennifer Geddes-McAlister, Steven J. Rothstein, Tariq A. Akhtar, Biosynthesis of cannflavins A and B from Cannabis sativa L, Phytochemistry, Volume 164, 2019, Pages 162-171, ISSN 0031-9422, https://doi.org/10.1016/j.phytochem.2019.05.009. (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0031942218303819)

[14] Moreau M, Ibeh U, Decosmo K, et al. Flavonoid Derivative of Cannabis Demonstrates Therapeutic Potential in Preclinical Models of Metastatic Pancreatic Cancer [published correction appears in Front Oncol. 2020 Aug 21;10:1434]. Front Oncol. 2019;9:660. Published 2019 Jul 23. doi:10.3389/fonc.2019.00660

[15] Russo EB. Taming THC: potential cannabis synergy and phytocannabinoid-terpenoid entourage effects. Br J Pharmacol. 2011;163(7):1344-1364. doi:10.1111/j.1476-5381.2011.01216]38.x

[16] Namdar D, Voet H, Ajjampura V, et al. Terpenoids and Phytocannabinoids Co-Produced in Cannabis Sativa Strains Show Specific Interaction for Cell Cytotoxic Activity. Molecules. 2019;24(17):3031. Published 2019 Aug 21. doi:10.3390/molecules24173031

[17] Lowe H, Toyang N, Steele B, Bryant J, Ngwa W, Nedamat K. The Current and Potential Application of Medicinal Cannabis Products in Dentistry. Dent J (Basel). 2021;9(9):106. Published 2021 Sep 10. doi:10.3390/dj9090106

About Minyi Lü

Minyi Lü suffers from chronic pain due to her finger arthritis. She has been treating her complaints very successfully with medicinal cannabis since 2017. As a pharmacist in internship, she now brings her know-how to report on the latest scientific findings around medicinal cannabis.