Les flavonoïdes dans le cannabis

Le cannabis est surtout associé aux phytocannabinoïdes tels que le tétrahydrocannabinol (THC) psychotrope. Les recherches montrent que d’autres composants -terpènes et flavonoïdes- influencent l’effet thérapeutique, ce que l’on appelle l’effet d’entourage. Bien que les flavonoïdes colorés soient très répandus dans le règne végétal, leurs effets médicinaux sont peu connus. Nous expliquons ici ce que sont ces substances et nous mettons en lumière leur potentiel.

Les composants de la plante de cannabis

La plante de cannabis contient plus de 500 composants différents. Les plus connus sont les phytocannabinoïdes, dont la plante en contient plus de 100. Les plus recherchés sont le tétrahydrocannabinol (THC), substance enivrante et le cannabidiol (CBD), substance non psychotrope. En outre, le cannabis contient diverses substances non cannabinoïdes telles que les phénols, les terpènes, les flavonoïdes et les alcaloïdes. En mai 2021, 323 substances ont été identifié dans le cannabis, dont douze ont été nouvellement découvertes depuis 2017. Jusqu’à présent, 23 flavonoïdes de structures chimiques différentes ont été isolés du Cannabis sativa [1].

Que sont les flavonoïdes ?

Les flavonoïdes sont des constituants végétaux secondaires de la classe des polyphénols, largement répandus dans le règne végétal. Ils sont à l’origine de la couleur, de l’odeur et du goût [2]. La recherche connaît actuellement 8 000 flavonoïdes [3]. Le nom « flavonoïdes » est dérivé de « flavus », le mot latin pour « jaune ». Dans le passé, les gens utilisaient des extraits de plantes riches en flavonoïdes pour teindre la laine [4].

Les plantes utilisent les flavonoïdes pour se défendre contre les agents pathogènes, pour attirer les insectes pollinisateurs et pour se protéger des rayons ultraviolets (UV) [2,3]. En raison de sa fonction protectrice, la biosynthèse des flavonoïdes ne dépend donc pas seulement de la génétique de la plante, mais est également soumise aux influences environnementales telles que la température, le rayonnement solaire, les précipitations et l’humidité [5].

Les flavonoïdes peuvent être divisés en six classes [2] :

• Les anthocyanidines
• Les Flavan-3-ols
• flavonols
• Les Flavanones
• flavones
• Isoflavones

Effets des flavonoïdes

Les flavonoïdes ne sont pas uniquement bénéfiques pour la plante, Ils ont aussi des effets nutritionnels et médicinaux. Les aliments végétaux tels que les légumes, les fruits, les céréales et les légumineuses sèches sont riches en flavonoïdes [5]. Des études d’observation ont montré que l’irrégulière consommation de ces aliments peut prévenir des maladies telles que le diabète, le cancer, l’ostéoporose, les maladies cardiovasculaires et neurodégératives [3]. Les flavonoïdes ont été pour la première fois découvert en 1936 par le vainqueur du Prix Nobel, Albert Szent-Györgyi de Nagyrápolt. Il a découvert que des extraits de plantes provenant du citron et du poivrons renforçaient les parois capillaires des vaisseaux sanguins et a initialement nommé la classe de substances vitamine P [6].

Les effets des flavonoïdes sont les suivants [2] :

• Anti carcinogène (inhibiteur de cancer)
• Anti-inflammatoire
• Antioxydant
• Anti thrombotique (anticoagulant)
• Antidiabétique (inhibiteur du diabète)
• Neuroprotecteur
• Antiparasitaire (5)
• Antiviral (5,7)
• Favorise la cicatrisation des plaies [8].
• Anxiolytique (soulageant l’anxiété) [9].
• Antioedémateux [9]

Les flavonoïdes peuvent contribuer au traitement d’un grand nombre de maladies et d’affections différentes, notamment, l’inflammation, le cancer, les maladies oculaires et les maladies neurodégénératives. Certains flavonoïdes peuvent être efficaces pour l’hépatite viral, le cancer, le paludisme, les maladies auto-immunes et les maladies inflammatoires en inhibant la kinase, une enzyme. En inhibant la kinase, ils ont un effet immunosuppresseur et, en tant que radio sensibilisateur, ils augmentent la sensibilité des tissus tumoraux à la radiothérapie [2].

Les flavonoïdes dans la plante de cannabis

On trouve des flavonoïdes dans la plupart des tissus de la plante de cannabis, comme les semis, les feuilles et les fruits. On ne trouve pas de flavonoïdes dans les racines et les graines. Le profil flavonoïde des bractées florales varie au cours du développement. Comme pour d’autres plantes, la teneur en flavonoïdes de Cannabis sativa dépend de facteurs environnementaux [5].

Des scientifiques italiens ont découvert un lien entre les conditions de croissance et la formation des flavonoïdes en 2020 : L’équipe de recherche a cultivé des plants de cannabis génétiquement identique à différentes altitudes – montagnes et plaines – et ont analysé les concentrations de phytocannabinoïdes, terpènes et flavonoïdes. Il s’est avéré que les plants de cannabis provenant des montagnes contiennent plus de cannflavin A, B et C. En revanche, les échantillons cultivés dans les plaines contenaient plus d’apigénine [10].

La plupart des flavonoïdes connus à ce jour ont été isolés à partir des plants de cannabis « non-stressés », c’est-à-dire de plants de cannabis cultivés dans des conditions idéales. On suppose donc qu’il existe encore des flavonoïdes inconnus ne sont produits par la plante de cannabis que dans certaines conditions. Certains flavonoïdes sont spécifiquement présents dans certaines variétés chimiques, ce que l’on appelle les chimovars. Par exemple, la cannflavine C se trouve dans les variétés de cannabis riches en THC [5].

Certains flavonoïdes présents dans le cannabis sont [9] :

• Apigénine
• Lutéoline
• Quercétine
• Camphorol
• Cannflavine A
• Cannflavine B
• Bêta-sitostérol
• Vitexine
• Isovitexine
• Orientine

Liste des substances phénoliques du Cannabis sativa [2,11] :

Cannflavines – flavonoïdes caractéristiques du cannabis

Les cannflavines sont chimiquement des flavonoïdes prényles. Elles sont caractéristiques du cannabis, mais sont également présentes dans d’autres plantes. On distingue les cannflavines A, B et C [12]. La modification du squelette flavonoïde par prénylation et méthoxylation rend les cannflavines plus liposolubles que les autres flavonoïdes. Comme les membranes cellulaires constituent une barrière lipidique, les cannflavines sont plus facilement absorbées par les cellules. L’interaction avec les enzymes et les récepteurs liés à la membrane est également facilitée [13].

Les cannflavines pourraient donc avoir de nombreuses propriétés thérapeutiques. Jusqu’à présent, les fortes propriétés anti-inflammatoires ont été étudiées dans des études précliniques. La relation entre la structure chimique des cannflavines et leurs effets anti-inflammatoires, neuroprotecteurs, anticarcinogènes, antiparasitaires et antiviraux n’a pas encore été complètement élucidée. Des recherches supplémentaires permettront d’en savoir plus sur les relations structure-activité (RAS). Une optimisation appropriée de la structure chimique pourrait conduire à des options thérapeutiques plus efficaces à l’avenir. De même, les produits de dégradation microbiologique doivent être étudiés pour comprendre le métabolisme et l’effet biologique des cannflavines chez l’homme [13].

Effets des cannflavines [13] :

• Antioxydant
• Anti-inflammatoire
• Neuroprotecteur
• Anticarcinogène (inhibiteur de cancer)
• Antiparasitaire
• Antiviral

Propriétés anti-inflammatoires

En 1981, des chercheurs ont découvert pour la première fois que des extraits sans cannabinoïdes de cannabis sativa avaient un effet anti-inflammatoire. Chez les souris, l’extrait a affecté le métabolisme de prostaglandine E2 (PGE2). D’autres recherches ont montré que la formation de PGE2 déclenché par la substance pro-inflammatoire TPA est inhibée. Des études in vitro ont montré que la cannflavine A et B réduisait les prostaglandines et leucotriènes pro-inflammatoires : les flavonoïdes ont bloqué la PGE2 synthase, l’enzyme pour la formation des prostaglandines, et 5-lipoxygénase, l’enzyme de biosynthèse des leucotriènes.

La cannflavine A a également eu un fort effet anti-inflammatoire dans des cultures de cellules rhumatoïdes humaines : La cannflavine A a inhibé la synthèse de PGE2 30 fois plus fortement que l’acide acétylsalicylique (ASA), un médicament anti-inflammatoire non stéroïdien. Cependant, contrairement à l’ASA, la cannflavine A n’inhibe que faiblement l’enzyme cyclooxygénase (COX) : par conséquent, la cannflavine A ne provoque pas d’effets secondaires tels que des lésions de la muqueuse gastrique, qui sont typiques des anti-inflammatoires non stéroïdiens [13]. D’autres études ont également montré une inhibition de la production de PGE2 pour la cannflavine B et donc un effet anti-inflammatoire [2].

Propriétés antivirales

Les flavonoïdes présents dans le cannabis ont aussi des effets antiviraux. Les résultats d’une simulation informatique, une étude dite insilico, publiée en 2020 montre que la canflavone (isocannflavine B) pourrait être efficace contre le covid-19. Cette simulation informatique a montré que l’isocannflavine B inhibe l’entrée et la réplication virales de SARS-CoV-2 : le canflavone se fixe sur le récepteur ACE2 – le point d’entrée du coronavirus – l’empêchant ainsi d’entrer dans la cellule hôte.

De plus, le flavonoïde inhibe deux protéases virales dont le virus a besoin de se propager dans les cellules pulmonaires humaines. Les études ont montré que les flavonoïdes phytoantivitaux hespéridine, myricétine, linebacker et canflavone se lient au moins aussi fortement aux récepteurs ACE2 que la chloroquine, un autre composé étudié dans Covid-19 [6].

Les études informatiques montrent les effets antiviraux des cannflavines également dans d’autres infections virales : La Cannflavine A a une forte affinité avec la protéase du VIH-1, un enzyme virale qui intervient dans les propriétés infectieuses du virus HI. La cannflavine A se lie également à diverses protéines de l’enveloppe viral du virus dengue. Jusqu’à présent, les études in silico indiquent des effets antiviraux des cannflavines. Cependant, des études sur des systèmes biologiques sont nécessaires pour étudier leur bioactivité [13].

Propriétés neuroprotectices

Dans les études précliniques, les effets neuroprotecteurs de la cannflavine A ont été démontrés même avec de faibles concentrations : Les cellules nerveuses ont montré une meilleure survie contre la bêta-amyloïde, une protéine cytotoxique. La bêta-amyloïde peut former des plaques. La cannflavine A empêché la formation de plaques et protège ainsi les cellules nerveuses [13]. Les dépôts protéiques de bêta-amyloïde jouent un rôle important dans la maladie d’Alzheimer.

Propriétés anticarcinogènes

Des études précliniques en « éprouvette » et sur des modèles animaux montre un effet anticarcinogène de l’isocannflavine B, un isomère synthétique de la cannflavine B. L’isocannflavine B inhibe la prolifération, c’est-à-dire la croissance, de cellules cancéreuses mammaires humaines oestrogéno-dépendantes. Dans les études précliniques, l’isocannflavine B a également montré de bons résultats dans le cancer du pancréas : le flavonoïde a retardé la croissance des tumeurs locales et des métastases dans le cancer du pancréas et a prolongé la survie des souris. Cependant, les études chez l’homme sur l’effet anticarcinogène de l’isocannaflavine B font encore défaut [13].

Propriétés antiparasitaires

Des études in vitro et in silico montrent que les cannflavines A et B pourraient contrôler contre les parasites. Les cannflavines A et B ont montré une activité antiparasitaire modérée dans des cultures du Leishmania donovani, les agents parasites de la leishmanaisis. La cannflavine A se lie fortement à l’enzyme Leishmania ptéridine réductase. La cannflavine A est également efficace contre Tryposoma brucei, l’agent responsable de la maladie de Nana chez les animaux domestiques. Cependant, jusqu’à présent, le mécanisme d’action des effets antiparasitaires est inconnu et nécessite des recherches supplémentaires [13].

Les flavonoïdes dans le cancer du pancréas métastatique

Le cancer du pancréas est l’une des maladies tumorales les plus agressives. Les thérapies actuelles ne permmettent d’atteindre qu’un taux de survie à 5 ans de 8%. La recherche de nouvelles thérapies est donc d’autant plus importante pour améliorer les chances de guérison et la qualité de vie des patients. Dans une étude préclinique publiée en 2019, une équipe de recherche américaine a montré qu’un dérivé flavonoïde non psychotrope (désigné par l’équipe scientifique sous le nom de FBL-03G) peut aider à lutter contre le cancer du pancréas. Il s’agit d’un isomère synthétique de la cannflavine B, présente naturellement dans la plante de cannabis.

• Des études in vitro ont montré que le FBL-03G induit la mort cellulaire programmée (apoptose) de lignées cellulaires de cellules cancéreuses pancréatiques humaines. Les flavonoïdes provoquent donc la mort d’un plus grand nombre de cellules tumorales dans le « tube à essai ».
• Le FBL-03G a également fait ses preuves dans des modèles animaux de tumeurs pancréatiques. À cette fin, les tumeurs ont été traitées avec différentes concentrations du flavonoïde en plus de la radiothérapie. Le FBL-03G a été injecté directement dans la tumeur et implanté sous forme de dépôt de médicament dans ce que l’on appelle les « biomatériaux intelligents de radiothérapie (SRB) » pour un effet prolongé. Le dépôt se dissout lentement, libérant le flavonoïde. Afin d’étudier l’effet sur les métastases, un deuxième site tumoral des animaux n’a pas été traité. La taille de la tumeur et le taux de survie des souris ont été étudiés. On a constaté que le FBL-03G retardait la croissance des tumeurs locales et des métastases. Par rapport au groupe témoin, qui n’a reçu qu’une radiothérapie, le taux de survie des souris traitées au FBL-03G a augmenté de manière significative. Les résultats positifs de cette étude jettent les bases d’autres recherches [14].

Les effets d’entourage du cannabis

Les substances actives les plus importantes du cannabis sont les phytocannabinoïdes. En outre, un grand nombre d’autres substances biologiquement actives, notamment les terpènes et les flavonoïdes, influencent l’effet pharmacologique. Des recherches ont montré que les extraits à spectre complet, c’est-à-dire les préparations à partir de l’entièreté de la plante de cannabis, ont un meilleur effet et sont mieux tolérés que les cannabinoïdes isolés tels que le THC ou le CBD. Ce phénomène a été découvert en 1998 par le professeur israélien de chimie pharmaceutique, Raphael Mechoulam, et appelé l’effet d’entourage [15]. L’effet d’entourage fait référence aux interactions entre les cannabinoïdes et les substances végétales non cannabinoïdes telles que les flavonoïdes. Cependant, à l’heure actuelle, le métabolisme des flavonoïdes et l’effet d’entourage de la plante ont beaucoup été étudiés [16].

La cicatrisation des plaies

L’effet d’entourage entre également en jeu dans l’application externe des préparations à base de cannabis. Les cannabinoïdes THC et CBD se lient aux récepteurs présents dans la peau et ont donc un effet anti-inflammatoire. En outre, ils favorisent la circulation du sang et la cicatrisation des plaies en dilatant les vaisseaux sanguins. Les flavonoïdes favorisent la cicatrisation des plaies grâce à leur effet anti-inflammatoire et antioxydant.

Des études précliniques ont montré : La quercétine favorise la cicatrisation des plaies sur des cultures de cellules de peau par le biais d’une augmentation du niveau de certain facteurs de croissance. L’association des flavonoïdes diosmine et hespéridine inhibe la formation des molécules d’adhésion des cellules vasculaires (VCAM), de la molécule d’adhésion intercellulaire endothéliale 1 (ICAM-1) et d’autres molécules d’adhésion. Ainsi, cette association agit sur les veines et a un effet positif sur les varices.

Une étude canadienne publiée en 2021 a montré que les préparations topiques à base de cannabis contenant des phytocannabinoïdes, le terpène bêta-caryophyllène et les flavonoïdes quercétine, diosmine et hespéridine, en plus du traitement par bas de contention, peuvent favoriser la guérison des ulcères de jambe. 14 patients présentant un total de 16 plaies ont été inclus dans l’étude. Après une moyenne d’un mois (34jours), les plaies ont été complétement refermées sur 11 personnes avec 13 ulcères. Les trois personnes restantes présentaient un processus de guérison avancé mais n’ont pas pu être suivies [8].

Soins dentaires

Le Cannabis sativa est également utilisé pour les soins dentaires depuis des milliers d’années et est mentionné dans les anciennes pharmacopées de la médecine asiatique, africaine et indienne. La plante était utilisée pour les maux de dents et peut-être aussi pour les caries et l’inflammation des gencives (gingivite).

Le système endocannabinoïde est également actif dans la bouche. La présence de récepteurs CB1 dans les glandes salivaires explique que la sécheresse buccale soit un effet secondaire typique du THC. Les effets anti-inflammatoires, analgésiques, antioxydants, anticarcinogènes, antimicrobiens et anxiolytiques des cannabinoïdes, des terpènes et des flavonoïdes, entre autres, pourraient être utilisés à des fins thérapeutiques pour les inflammations de la cavité buccale, le cancer de la cavité buccale et l’anxiété dentaire.

La cannflavine A et B pourrait aider à soulager les maux de dents en raison de leurs puissants effets anti-inflammatoires. Les carcinomes de la cavité buccale, qui se caractérisent par une formation accrue de radicaux oxygénés, pourraient bénéficier des flavonols (par exemple la quercétine, le kaempférol), des flavanones et des anthocyanines. Les antibiotiques de synthèse, avec leurs effets secondaires et le risque de développement de résistances, rendent les produits d’hygiène dentaire naturels de plus en plus intéressants. Il existe déjà des brevets sur des préparations à base de cannabis pour l’hygiène dentaire et la thérapie des maladies dentaires [17].

Effets d’autres flavonoïdes et substances phénoliques dans le cannabis

Le flavonoïde apigénine a un effet anti-anxiété et un effet anti-inflammatoire en inhibant le TNF-alpha. Il a été démontré sur des modèles de peau que le bêta-sitostérol a un effet anti-oedémateux et des effets anti-inflammatoires locaux : l’inflammation topique a été réduite de 65 % et l’oedème chronique (rétention d’eau) de 41 %. En outre, il existe d’autres phénols dans le cannabis, mais on en sait beaucoup moins à leur sujet [9].

Les autres substances phénoliques présentes dans le cannabis sont [9] :

• Le stilbène
• Amides phénoliques
• les lignanes.

Conclusion

Pour l’effet thérapeutique du cannabis, l’effet d’entourage joue un rôle essentiel. L’interaction des phytocannabinoïdes, des terpènes et des flavonoïdes pourrait expliquer le large éventail d’effets médicinaux. Les études scientifiques montrent de plus en plus de preuves positives pour le cannabis médicinal dans le traitement des douleurs chroniques et d’autres affections. Cependant, la manière dont les flavonoïdes contribuent aux effets médicinaux est mal comprise. Les modèles informatiques et les études sur les cultures cellulaires et les animaux sont optimistes. Des essais cliniques sur des patients permettront d’approfondir les avantages thérapeutiques des flavonoïdes. Cette recherche révélera quels rapports de principes actifs entre cannabinoïdes, terpènes et flavonoïdes sont bénéfiques pour certaines maladies. Ainsi, à terme, la science réalisera comment cette plante médicinale millénaire peut agir sur les processus pathologiques via ses diverses substances. À l’avenir, il sera peut-être possible de cultiver des plantes de cannabis adaptées individuellement aux patients ou à des maladies spécifiques.

Sources:

[1] Radwan MM, Chandra S, Gul S, ElSohly MA. Cannabinoids, Phenolics, Terpenes and Alkaloids of Cannabis. Molecules. 2021; 26(9):2774. https://doi.org/10.3390/molecules26092774

[2] Lowe H, Steele B, Bryant J, Toyang N, Ngwa W. Non-Cannabinoid Metabolites of Cannabis sativa L. with Therapeutic Potential. Plants (Basel). 2021;10(2):400. Published 2021 Feb 20. doi:10.3390/plants10020400

[3] Mutha, R.E., Tatiya, A.U. & Surana, S.J. Flavonoids as natural phenolic compounds and their role in therapeutics: an overview. Futur J Pharm Sci 7, 25 (2021). https://doi.org/10.1186/s43094-020-00161-8

[4] Habermehl G., Hammann P.E., Krebs H.C. (2002) Flavonoide. In: Naturstoffchemie. Springer-Lehrbuch. Springer, Berlin, Heidelberg. https://doi.org/10.1007/978-3-662-08928-6_8

[5] Bautista JL, Yu S, Tian L. Flavonoids in Cannabis sativa: Biosynthesis, Bioactivities, and Biotechnology. ACS Omega. 2021;6(8):5119-5123. Published 2021 Feb 18. doi:10.1021/acsomega.1c00318

[6] RUSZNYÁK, S., SZENT-GYÖRGYI, A. Vitamin P: Flavonols as Vitamins. Nature 138, 27 (1936). https://doi.org/10.1038/138027a0

[7] Ngwa W, Kumar R, Thompson D, et al. Potential of Flavonoid-Inspired Phytomedicines against COVID-19. Molecules. 2020;25(11):2707. Published 2020 Jun 11. doi:10.3390/molecules25112707

[8] Maida V, Shi RB, Fazzari FGT, Zomparelli L. Topical Cannabis-Based Medicines – A Novel Adjuvant Treatment for Venous Leg Ulcers: An Open-Label Trial. Exp Dermatol. 2021 May 19. doi: 10.1111/exd.14395. Epub ahead of print. PMID: 34013652.

[9] Baron, E.P. (2018), Medicinal Properties of Cannabinoids, Terpenes, and Flavonoids in Cannabis, and Benefits in Migraine, Headache, and Pain: An Update on Current Evidence and Cannabis Science. Headache: The Journal of Head and Face Pain, 58: 1139-1186. https://doi.org/10.1111/head.13345

[10] Giupponi L, Leoni V, Pavlovic R, Giorgi A. Influence of Altitude on Phytochemical Composition of Hemp Inflorescence: A Metabolomic Approach. Molecules. 2020;25(6):1381. Published 2020 Mar 18. doi:10.3390/molecules25061381

[11] Izzo L, Castaldo L, Narváez A, et al. Analysis of Phenolic Compounds in Commercial Cannabis sativa L. Inflorescences Using UHPLC-Q-Orbitrap HRMS. Molecules. 2020;25(3):631. Published 2020 Jan 31. doi:10.3390/molecules25030631

[12] Erridge S, Mangal N, Salazar O, Pacchetti B, Sodergren MH. Cannflavins – From plant to patient: A scoping review. Fitoterapia. 2020;146:104712. doi:10.1016/j.fitote.2020.104712

[13] Kevin A Rea, José A. Casaretto, M. Sameer Al-Abdul-Wahid, Arjun Sukumaran, Jennifer Geddes-McAlister, Steven J. Rothstein, Tariq A. Akhtar, Biosynthesis of cannflavins A and B from Cannabis sativa L, Phytochemistry, Volume 164, 2019, Pages 162-171, ISSN 0031-9422, https://doi.org/10.1016/j.phytochem.2019.05.009. (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0031942218303819)

[14] Moreau M, Ibeh U, Decosmo K, et al. Flavonoid Derivative of Cannabis Demonstrates Therapeutic Potential in Preclinical Models of Metastatic Pancreatic Cancer [published correction appears in Front Oncol. 2020 Aug 21;10:1434]. Front Oncol. 2019;9:660. Published 2019 Jul 23. doi:10.3389/fonc.2019.00660

[15] Russo EB. Taming THC: potential cannabis synergy and phytocannabinoid-terpenoid entourage effects. Br J Pharmacol. 2011;163(7):1344-1364. doi:10.1111/j.1476-5381.2011.01216]38.x

[16] Namdar D, Voet H, Ajjampura V, et al. Terpenoids and Phytocannabinoids Co-Produced in             Cannabis Sativa Strains Show Specific Interaction for Cell Cytotoxic Activity. Molecules.                               2019;24(17):3031. Published 2019 Aug 21. doi:10.3390/molecules24173031

[17] Lowe H, Toyang N, Steele B, Bryant J, Ngwa W, Nedamat K. The Current and Potential Application of Medicinal Cannabis Products in Dentistry. Dent J (Basel). 2021;9(9):106. Published 2021 Sep 10. doi:10.3390/dj90901