Les Récepteurs Cannabinoïdes
Malgré l’usage médical et récréatif du cannabis durant des siècles, l’identité de son principal constituant psychotrope est restée inconnu jusqu’en 1964, lorsque Rafael Mechoulam, Yechiel Gaoni et Habib Edery de l’Institut de Sciences Weizmann à Rehovot (Israël), isolèrent pour la première fois le Delta-9-tetrahidrocannabinol (THC). Par la suite, on a établi que ce composant était responsable des effets psychotropes de la plante. Plus de deux décennies plus tard, on a découvert que l’effet psychotrope se produisait grâce à l’interaction des cannabinoïdes avec une série de récepteurs spécifiques présents dans les cellules nerveuses.
Les récepteurs cannabinoïdes (CB), ainsi que les endocannabinoïdes, constituent le système endocannabinoïde, qui est essentiel au fonctionnement normal de l’organisme. Vieux de plusieurs millions d’années, le système endocannabinoïde n’est pas seulement présent chez l’homme, mais a également été identifié chez les mammifères, les oiseaux, les amphibiens et d’autres animaux.
Ils agissent tous de la même manière, par l’intermédiaire des récepteurs de la SEC.
- Les Récepteurs Cannabinoïdes
- Infographie des récepteurs cannabinoïdes
- Récepteurs cannabinoïdes découverts jusqu’à présent
- Les Récepteurs CB1
- Les Récepteurs Cannabinoides CB2
- Les Récepteurs 5-HT1A
- Les Récepteurs de type GPR55 et GPR119
- Le Récepteur GPR55
- Les Récepteurs GPR119
- Les Récepteurs vanilloïdes à potentiel transitoire ou TRPV
Infographie des récepteurs cannabinoïdes
Récepteurs cannabinoïdes découverts jusqu’à présent
Ce n’est qu’en 1988, grâce à des expériences utilisant le CP55940 radio-marqué, que le premier de ces récepteurs fut finalement identifié (1). Ce récepteur appelé cannabinoïde 1 (CB1), se trouve principalement dans le Système Nerveux Central (CNS) et les organes périphériques (2).
Le second récepteur cannabinoïde (CB2) fut découvert en 1993 grâce à des moyens techniques de clonage par homologie. Le récepteur CB2 se révèle être différent, tant dans la séquence d’acides aminés que dans sa répartition dans notre corps, en se trouvant principalement dans les tissus périphériques en relation avec le système immunitaire (spécialement dans les lymphocytes B) mais également, en moindre quantité, dans le tissu nerveux (3).
Le THC est le lien principal des deux récepteurs ayant une affinité plus élevée avec les récepteurs CB1 que pour les CB2. (4)
Aujourd’hui, nous savons qu’il existe d’autres récepteurs en relation avec le système endocannabinoïde comme par exemple les récepteurs métabotropiques GPR55, GPR119, GPR18 et les récepteurs vanilloïdes à potentiel transitoire (TRPV). (5)
Liste des récepteurs cannabinoïdes
- CB1
- CB2
- GPR55
- GPR119
- GPR18
- TRPV
- 5-HT1A
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Les Récepteurs CB1
Ils se trouvent principalement dans le Système Nerveux Central (SNC), en plus grande proportion dans des ganglions basaux, le cervelet, le néocortex, et l’hippocampe, qui est une zone essentielle dans le processus d’apprentissage et de la mémoire (Herkenham et cols., 1991) (1), localisés dans des zones en relations avec les fonctions cognitives, de la mémoire, l’anxiété, la douleur, la perception sensorielle, la perception viscérale, la coordination moteur et les fonctions endocrines. Ils se trouvent également en plus faible proportion dans le système immunitaire, le système nerveux périphérique, les testicules, le cœur, l’intestin grêle, la prostate, l’utérus, la moelle osseuse et l’endothélium vasculaire.
On peut observer une relation étroite entre la répartition des récepteurs CB1 et les effets pharmacologiques produits par les cannabinoïdes. La grande présence dans les ganglions basaux est corrélée par exemple avec les effets sur l’activité locomotrice et la présence dans les zones de l’hippocampe et du cortex cérébral avec les effets sur la mémoire, l’apprentissage et l’effet anticonvulsif (Kantona y Freund, 2012 ; Lu et Mackie., 2016 ; Mechoulam, 2016 ; Macarrone et cols., 2015) (2). Les récepteurs CB1 sont les responsables de l’effet psychoactif du cannabis.
« Les premiers récepteurs décrits étaient CB1 et CB2 »
Dr. Mariano García de Palau
Les Récepteurs Cannabinoides CB2
Les récepteurs CB2 se trouvent de manière prédominante dans les structures en relation avec le système immunitaire : la Ligne Lymphoïde (lymphocytes B et T), la ligne myéloïde (monocytes, macrophages, granulocytes, mastocytes), les cellules gliales du SNC et de la rate (Galilègue et cols. 1995) (6). En moindre proportion, ils sont présents également dans les cellules d’autres tissus et organes périphériques comme le cœur, l’endothélium, les os, le foie et le pancréas. Dans le tissu nerveux, les niveaux de CB2 sont beaucoup plus bas que les niveaux de CB1. Les récepteurs CB2 du SNC sont présents surtout dans les cellules gliales en augmentant su présence significativement (environ 100 fois) dans les processus d’inflammation ou après une lésion tissulaire (Benito et cols., 2008 ; Di Marzo et cols. 2015 ; Lu y Mackie., 2016) (7,8,9). On décrit également sa présence dans les cellules pro-génitrices neuronales et les neurones du cortex cérébral, l’hippocampe, le globus pallidus, les zones limbiques et les zones mésencéphaliques (Lanciego et cols 2011 ; Zhang et cols., 2016) (10). On pense que les récepteurs CB2 sont les responsables des propriétés immuno-modulatrices du cannabis. On n’a pas observé que son activation produisait des effets psychoactifs (11).
Les Récepteurs 5-HT1A
Les 5-HT1A sont des récepteurs de Sérotonine présents essentiellement dans les structures du système nerveux central comme le cortex cérébral, l’hippocampe, les amygdales et en moindre mesure dans les ganglions basaux et le thalamus (12,13, 14). Ces récepteurs provoquent différentes cascades intracellulaires de messages chimiques qui peuvent produire une réponse tant excitante qu’inhibante. Dans notre corps sont impliqués des processus comme l’anxiété, l’addiction, l’appétit, le sommeil, la perception de la douleur, les nausées et vomissements entre autres. Le CBD, à doses élevées, peut activer ces récepteurs en provoquant un effet anxiolytique (15,16,17), antidépressif (17,18) et neuroprotecteur (19,20) entre autres.
Les Récepteurs de type GPR55 et GPR119
Les récepteurs du type GPR se situent dans les glandes surrénales, la rate, le système digestif et principalement dans le SNC : le noyau caudé et le Putamen, l’Hippocampe, le Thalamus, l’Hypothalamus, le Cortex préfrontal et le Cervelet.
Les GPR pourraient représenter un lien entre le système immunitaire, le système nerveux et le système endocrine. En vue de ce lien, on peut imaginer des thérapies futures dirigées sur le métabolisme lipidique, l’homéostasie du NA +/K + ou d’autres ions, ou la régulation des profils hormonaux. On a même découvert une relation entre certains cannabinoides et l’intolérance aux glucides pour laquelle on avait recherché si ces récepteurs pouvaient servir à traiter des syndromes relatifs au métabolisme énergétique.
Le Récepteur GPR55
Les récepteurs GPR55 se situent dans les régions du cerveau impliqués dans le contrôle des fonctions comme la mémoire, l’apprentissage et la coordination motrice comme telles que le striatum dorsal, le noyau caudé et le putamen, ainsi que divers tissus périphériques incluant l’iléon, les testicules la rate, les amygdales, les seins, le tissu adipeux épiloïque et même dans certaines lignes des cellules endothéliales (21,22). En raison de sa large distribution dans le SNC, on lui attribue diverses fonctions diverses qui varient selon la localisation du récepteur (23) :
- Noyau Caudé → Inféré par les neurones Dopaminergiques / fonctions d’apprentissage et de mémoire / mouvement volontaire.
- Putamen Nucleus → Fonctions liées à l’apprentissage et au mouvement fin. Adiadococinésie avec le cervelet
- Hippocampe → Inféré par les neurones Dopaminergiques / fonctions d’apprentissage et de mémoire / mouvement volontaire. Mémoire en relation avec certains types/ mémoire spatiale et orientation/ gestion de l’anxiété / hyperactivité.
- Thalamus → Filtre tous les stimuli sensoriels sauf l’odorat / se connecte au lobe frontal, aux émotions, à l’hyperactivité-dépression/ régule l’activité viscérale.
- Hypothalamus → Régule la libération d’hormones dans l’hypophyse / comportement alimentaire, apport liquidien, accouplement, agressivité / régulation viscérale-endocrine automatique.
- Cervelet → Fonctions motrices, adiadococinésie, équilibre / fonctions cognitives, attention, langage, musique.
- Cortex préfrontal → Personnalisation de l’individu, sentiments / comportement apathique, dépression, processus d’attention.
Il existe des preuves que le récepteur GPR55 joue un rôle important dans la régulation du métabolisme osseux, dans le contrôle de la douleur inflammatoire, ainsi que dans la prolifération des cellules tumorales. Dans les tumeurs d’origines différentes, une expression significativement plus élevée a été observée dans les tissus transformés contre les tissus sains. De plus, cette expression élevée a été corrélée avec une plus grande agressivité tumorale et un pronostique plus mauvais pour le patient (24) et est supposée favoriser la croissance, la migration et l’invasion des cellules tumorales ainsi que la génération de métastases in vivo (21).
Des études récentes lui attribuent également une possible implication dans le contrôle de la sensibilité à la douleur. On a découvert que les souris dépourvues de récepteur GPR55 -/- ne présentaient pas d’hypersensibilité mécanique (hypersensibilité aux stimuli douloureux) chez les rongeurs tests pour la douleur inflammatoire et neuropathique (25).
Les liens avec lesquels nous pouvons agir sur ce récepteur sont le CBD (antagoniste) et le THC (effet biphasique è agoniste à faible dose et antagoniste à forte dose).
« Les récepteurs GPR55 ne se trouvent que chez les mammifères, pas chez les oiseaux ou les poissons. Il s’agit d’un saut évolutif, d’une adaptation supplémentaire à la complexité des mammifères, par rapport à d’autres espèces »
Dr. Mariano García de Palau
Les Récepteurs GPR119
Le récepteur GPR119 démontre un profil d’expression relativement proche à celui que l’on trouve principalement dans les tissus pancréatiques et intestinaux (26,27,28).
Sa localisation dans les cellules β des îlots pancréatiques et des cellules L intestinales entérococciques attire l’attention sur l’implication possible des GPR119 dans le contrôle de l’homéostasie du glucose (29) et de l’obésité (30).
Le GPR119 et le traitement pour l’obésité
Des études in vitro avec des modèles animaux ont démontré que sa modulation produisait des effets bénéfiques sur l’homéostasie du glucose, en réduisant l’apport des aliments (et par conséquent limitant la prise de poids) et pourrait possiblement aider à préserver les cellules béta-β qui produisent de l’insuline dans les îlots pancréatiques (31).
Le GPR119 et l’homéostasie du glucose
L’expression du GPR119 dans les cellules β des îlots pancréatiques a conduit à l’hypothèse que ce récepteur jouait un rôle important dans la modulation de la sécrétion d’insuline. Dans des études avec des animaux, on a observé que la stimulation du GPR119 exerçait un double effet sur la réduction de glucose dans le sang, agissant directement sur la cellule β pancréatique favorisant la libération d’insuline, et indirectement par les cellules entéro-endocrines libérant des incrétines telles que GLP-1 (peptide de type glucagon) ou d’autres agents anti-hyperglycémiques (32, 33, 34).
Le GPR119 et ses possibles applications dans la découverte de nouveaux traitements
Les données disponibles actuellement sur les effets des agonistes GPR119 sur modèles animaux indiquent qu’ils pourraient être des agents importants pour le traitement du diabète de type 2 et l’obésité. La libération de GPL-1 grâce à la stimulation du GPR119 améliore l’homéostasie du glucose, en limitant en même temps l’ingestion d’aliments et la prise de poids (35,36,37).
Les Récepteurs vanilloïdes à potentiel transitoire ou TRPV
Il s’agit d’une famille de canaux ioniques qui modulent le flux d’ions à travers la membrane cellulaire, en influant de cette manière la conductance de l’influx nerveux et la transmission, la modulation et l’intégration des stimuli nocifs (38). Les TRPV chez les mammifères sont formés par 6 membres répartis e 2 groupes selon le degré d’homologie, TRPV 1-4 et TRPV 5-6, et sont impliqués dans la reconnaissance des stimuli thermiques et nociceptifs, et dans les mécanismes modulant l’inflammation locale (39, 44, 45).
Son mode de distribution tissulaire est très large, étant présent dans pratiquement tous les tissus, en particulier dans le SNC et périphérique.
Son mode de distribution tissulaire est très large, étant présent dans pratiquement tous les tissus, en particulier dans le SNC et périphérique. Ils interviennent dans une grande variété de fonctions cellulaires telles que l’initiation de la douleur, la thermorégulation, la sécrétion salivaire, l’inflammation, le tonus musculaire lisse et l’homéostasie du calcium et du magnésium, entre autres (47). Le fait que sa fonction de canal ionique soit renforcée par des médiateurs pro-inflammatoires libérés lors de lésions tissulaires, ainsi que sa large distribution dans différents tissus, attribuent à ces récepteurs un rôle important dans la modulation des processus de sensibilisation inflammatoire des nocicepteurs qui provoquent une hyperalgésie dans la zone endommagée (40, 41, 42, 43). Actuellement, nous étudions ces récepteurs et leur interaction avec le SEC afin de développer de nouvelles cibles thérapeutiques visant le traitement analgésique.
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