La maladie de Crohn et le cannabis médical

La maladie de Crohn (MC) est une maladie inflammatoire chronique de l’intestin (MICI) qui peut affecter l ‘ensemble du tube digestif. La maladie entraîne des douleurs abdominales sévères, des crampes et des diarrhées. Les personnes concernées perdent souvent leur appétit, ce qui entraîne une diminution des performances et de la qualité de vie. La souffrance causée par la maladie de Crohn est souvent énorme. Beaucoup de patients avec des MICI utilisent déjà des médicaments à base de cannabis. Des études ont révélé que les cannabinoïdes tétrahydracannbinol (THC) et les cannabidiol (CBD) peut alléger les symptômes de la maladie de Crohn. La diarrhée et la douleur diminuent, le sommeil et l’appétit sont amélioré. Dans des études de laboratoire, le CBD a été capable de soutenir la barrière intestinale grâce à ses effets anti-inflammatoires.

Les MICI comme la maladie de Crohn sont de plus en plus fréquentes.

Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, qui inclut la maladie de Crohn (MC) ou la colite ulcéreuse (CU), sont de plus en plus commune à l’échelle mondiale. Ils apparaissent souvent dans des pays industrialisés, c’est pourquoi les MICI sont comptés parmi les maladies de la civilisation. Une revue publiée en 2017 a montré que la plupart des personnes affectées vive en Europe et en Amérique du Nord. En 2017, 322 personnes sur 100 000 en Allemagne et 319 sur 100 000 au Etats-Unis étaient atteints de l’MC. Des nouveaux cas sont également en augmentation dans les pays émergents (par exemple en Asie ou en Afrique) depuis le début du nouveau millénaire. Cette évolution montre clairement qu’il est nécessaire de poursuivre les recherches sur les MICI [1].

Quelle est la maladie de Crohn’s ?

La maladie de Crohn (MC), comme les colites ulcéreuse (CU), commence souvent au début de l’âge adulte, mais peut se produire dans n’importe quel groupe d’âge ? Les causes exactes des MICI sont actuellement encore peu claires. Alors que les experts supposaient autrefois qu’il s’agissait d’une maladie purement auto-immune, les connaissances actuelles suggèrent que de nombreux facteurs jouent un rôle. Cela inclut des facteurs de risque génétique comme la mutation du gène NOD2 [2]. Ce changement de génétique conduit à la réduction de la production des défenses antimicrobiennes, qui combattent normalement les germes nuisibles dans le tube digestif. En conséquence, davantage de bactéries, migre vers la muqueuse intestinale et provoque une inflammation [3]. Le colon et le duodénum, en particulier, sont richement colonisés par des bactéries pacifiques en elles-mêmes (microbiome) et sont fréquemment affectés dans les MC [2].

Des études sur les jumeaux ont révélé que cette mutation augmente le risque de développer l’MC [4]. Associée à d’autres troubles de la défense, elle entraîne une dérégulation de la flore intestinale. D’autres facteurs environnementaux tels que le tabagisme et les traitements antibiotiques fréquents à l’adolescence augmentent également le risque. Le système immunitaire et la nutrition sont également impliqués [2].

Symptômes et évolution de la maladie dans la maladie de Crohn

La maladie de Crohn affecte souvent le petit et gros intestin, mais peut aussi apparaître tout le long du tube digestif de la bouche au rectum. Les inflammations peuvent se propager à travers toutes les couches des muqueuses. Typiquement, on observe une diarrhée chronique qui, contrairement à la colite ulcéreuse, est généralement exsangue et sans mucus. La MC entraîne souvent des modifications de la muqueuse telles que des sténoses, des fistules et des abcès [2].

20 à 40 pour-cent des patients atteints de MC souffrent également de symptômes en dehors du tube digestif, appelé les manifestations dites extra-intestinales. Une personne sur cinq diagnostiquées avec des MICI souffre également anémie, par exemple due à un manque de fer, de vitamine B12 et d’acide folique. Les articulations, la peau et les yeux peuvent être enflammés. Ces plaintes d’accompagnement sont parfois si lourdes que le traitement des problèmes digestifs passe au second plan. Dans ces cas, une coopération interdisciplinaire entre les spécialistes de la gastro-entérologie, de la rhumatologie, de la dermatologie et de l’ophtalmologie est judicieuse [5].

Comme les autres MICI, la maladie de Crohn évolue par poussées. Des phases de la maladie avec une forte activité inflammatoire alternent avec des périodes de repos, appelées phases de rémission. Dans ce cas, seuls des symptômes légers apparaissent ou les patients sont même totalement exempts de symptômes.

Cependant, comme la MC n’est actuellement pas guérissable, des rechutes avec une recrudescence de l’inflammation peuvent survenir à tout moment. La première année après l’obtention de la rémission, la fréquence des rechutes est de 30 à 60 % et la deuxième année de 40 à 70 %. Un traitement à long terme peut prolonger ces phases sans symptômes et favoriser la guérison de la muqueuse [5].

La consommation active et passive de nicotine peut entraîner une évolution compliquée de la maladie [3]. Il est donc recommandé de s’abstenir de fumer afin de réduire de moitié le risque de rechute [5]. 

Symptômes possibles de la maladie de Crohn [2-4]:

  • Diarrhée chronique
  • Crampes abdominales
  • Perte de poids
  • Fièvre
  • Fatigue, perte de performance
  • Modifications des muqueuses de la région rectale (abcès, fistules, fissures anales)
  • Anémie
  • Inflammation des articulations, de la peau et des yeux

Les symptômes des MICI sont souvent non spécifiques et similaires à d’autres maladies intestinales telles que les maladies diarrhéiques infectieuses ou les effets secondaires liés aux médicaments (par exemple, antibiotiques, anti-inflammatoires non-stéroïdiens). Cependant, il prend souvent plusieurs années avant le diagnostique soit fait. La distinction entre la maladie de Crohn et les colites ulcéreuses sont souvent difficiles ou impossibles [5]. On trouve également des formes mixtes.

Traitement médicamenteux de la maladie de Crohn

Les thérapies médicamenteuses et chirurgicales ne peuvent pas guérir la maladie de Crohn, mais elles peuvent améliorer la qualité de vie. L’objectif de la thérapie est de maintenir les phases de repos (rémission) et d’éviter les complications qui rendraient nécessaires des séjours à l’hôpital ou des opérations.

Le traitement dépend de la gravité de l’inflammation et des sections du tube digestif touchées. Les substances actives et les formes de dosage utilisées sont différentes : les suppositoires, clystères et mousses exercent leur effet localement dans l’intestin, tandis que l’administration orale a un effet systémique sur l’ensemble de l’organisme. Le traitement aigu de la poussée a pour but de réduire rapidement l’inflammation et de provoquer une rémission.

  • Les poussées aiguës légères sont traitées par la mésalazine et le budésonide, par exemple. Le budésonide est un corticostéroïde qui agit principalement localement dans l’intestin.
  • En cas de poussées plus sévères ou d’inflammation de la partie supérieure du tractus gastro-intestinal (par exemple l’estomac, l’œsophage et le duodénum), des corticoïdes systémiques tels que la prednisolone sont souvent nécessaires. Si l’intestin grêle, le site le plus important pour l’absorption des nutriments, est sévèrement touché, il y a un risque de symptômes de carence. Si des sections enflammées de l’intestin grêle sont enlevées chirurgicalement, le risque de carence en nutriments augmente également en raison du raccourcissement du passage intestinal. Les experts parlent de syndrome de l’intestin court.

Si le traitement aigu a permis de contenir les symptômes, un traitement à long terme est initié. Les stéroïdes ne doivent pas être utilisés à cette fin, car le traitement à long terme est associé à des effets secondaires graves.

Les effets à long terme des effets non-désirable des corticoïdes :

  • Ostéoporose
  • Prise de poids
  • Diabète dû aux stéroïdes
  • Amincissement de la peau

L’objectif est donc d’obtenir une rémission sans stéroïdes. Si l’évolution de la maladie est légère et le pronostic favorable, il suffit souvent de s’abstenir de nicotine sans traitement médicamenteux. En cas d’évolution plus sévère, des médicaments immunosuppresseurs (par exemple, l’azathioprine, le méthotrexate) et des anticorps anti-TNF-alpha (par exemple, l’infliximab) sont utilisés pour un traitement à long terme. Ces agents suppriment le système immunitaire et ont un effet anti-inflammatoire [6]. Cependant, cela augmente la sensibilité aux infections fongiques et virales.

Ces infections ne se déclarent normalement pas chez les personnes en bonne santé, mais peuvent avoir des conséquences graves chez les personnes immunodéprimées [7]. Les personnes immunodéprimées une vaccination complète contre les agents pathogènes les plus importants est donc conseillée. En outre, selon la substance active, il existe d’autres effets secondaires, dont certains sont graves [6].

Cannabis médical pour la maladie de Crohn

Les  récepteurs cannabinoïdes sont largement répartit dans le tube digestif. Les récepteurs CB1 qui sont activés par le tétrahydrocannabinol (THC) psychotrope, apparaît sur le plexus nerveux qui contrôle les mouvements de l’intestin, l’activité sécrétoire ainsi que le flux sanguin intestinal. Le THC lutte ainsi contre la diarrhée en ralentissant les mouvements intestinaux et en réduisant la sécrétion glandulaire. Le THC soulage les douleurs abdominales en agissant sur les récepteurs CB1 du cerveau, de la moelle épinière et des fibres nerveuses périphériques conductrices de la douleur.

Les cannabinoïdes ont aussi des effets anti-inflammatoires. Le cannabidiol (CBD) active les récepteurs CB2, qui sont majoritairement trouvé dan les cellules immunitaires et dans le tube gastro-intestinal, et ce qui réduit l’activité inflammatoire. Les Cytokines pro-inflammatoires sont moins produites et la production de cytokines anti-inflammatoire

est favorisée. La mesure dans laquelle le récepteur CB1 est impliqué dans l’inflammation des MICI n’est pas encore totalement comprise [8].

Rapport de cas : réduction de la dose d’analgésiques et amélioration de l’appétit

Dans un rapport de cas publié en 2020 – dronabinol – THC produit synthétiquement – était capable de réduire le besoin d’anti-douleurs. Un patient de 35 ans a continué de souffrir de douleurs, spécialement après avoir mangé, malgré la prise de tilidine – une anti-douleur à base d’opioïde – et damitriptyline. En raison de la douleur intense, que le patient a évaluée de 4 à 8 sur une échelle analogique numérique allant de 0 (aucune douleur) à 10 (la douleur la plus intense imaginable), il mangeait très peu. Le stress psychologique a également entraîné de fortes diarrhées et des nausées.

Le fentanyl, un opioïde plus puissant, n’ayant pas non plus apporté d’amélioration et étant associé à des effets secondaires tels que la constipation, un traitement aux cannabinoïdes a été initié. Une semaine après le début de la thérapie, le patient a signalé une réduction de la douleur en mangeant et un meilleur sommeil. L’opioïde n’a pas pu être complètement arrêté en raison de plaintes nocturnes plus fortes, mais la dose a pu être considérablement réduite. En raison de l’effet stimulant du THC sur l’appétit, le patient a été capable d’apprécier à nouveau sa nourriture. Les cannabinoïdes peuvent alléger les douleurs dans la maladie de Crohn et ainsi économiser les opioïdes. Les patients souvent malnutri bénéficient également de l’effet d’augmentation de l’appétit du THC [9].

Les patients allemands atteints de MICI consomment du cannabis.

Une équipe de recherche allemande a analysé la consommation de cannabis chez les patients atteints de MICI dans le cadre d’une enquête transversale menée en 2021. Un questionnaire avec un total de 71 questions a été envoyé à un échantillon représentatif de 1 000 personnes, 417 questionnaires ont été remplis. 54,7 % des répondants avaient la maladie de Crohn. Un autre 43,4 % était affecté par la colite ulcéreuse. Plus d’un patient sur 6 (17,5 %) ont déclaré avoir déjà consommé du cannabis à des fins de plaisir. 18 personnes (4,3 %) ont déclaré avoir consommé du cannabis pour soulager leurs symptômes.

Selon les résultat de l’étude, le cannabis apporte les améliorations suivantes, parmi les autres : moins de douleurs au ventre, un meilleur sommeil, le soulagement de l’agitation et de lanxiété. Plus de la moitié des répondants (52,9 %) ont utilisé des produits de cannabis en provenance du marché noir, qui, contrairement au cannabis médical, n’est pas sujet à des contrôles de qualités. Les résultats montrent que le cannabis est utilisé par des personnes atteinte de MICI et que des recherches supplémentaires sont nécessaires [10].

Les fleurs de cannabis à dominante THC soulagent la douleur et améliorent l’appétit.

Dans une étude en double aveugle publiée en 2013, des scientifique Israéliens ont fait des investigations sur les effets de la fleurs de cannabis quand elle est inhalé sur 21 personnes atteintes de la maladie de Crohn. Les stéroïdes, les immunomodulateurs et les bloqueurs de TNF-alpha n’ont pas été suffisamment efficaces chez les patients. Les symptômes cliniques, mesurés par le CDAI (Crohn’s Activity Index), étaient supérieurs à 200. Onze participants ont reçu par inhalation des fleurs riche en THC. Les patients du groupe placebo ont pris des fleurs de cannabis auxquelles ont été retiré les cannabinoïdes. L’activité de la maladie et les paramètres de laboratoire ont été étroitement surveillés pendant la phase d’étude de 8 semaines.

Avec l’utilisation du THC, 5 patients sur 11 (45 %) ont atteint une rémission complètes, correspondant à un CDAI de moins de 150. Au contraire, seulement 10 des personnes du groupe placebo sont allé en rémission. Cependant, la différence n’est statistiquement pas signifiante. Cependant, la plupart des participants dans le groupe des cannabinoïdes (10 personnes sur 11) ont reporté des améliorations cliniques : le THC améliore le sommeil et l’appétit. Aucune différence dans les niveaux d’inflammation (protéine C-réactive) entre les groupes placebo et cannabis n’a pu être trouvée [11,13].

Une huile de cannabis riche en CBD améliore les symptômes cliniques et la qualité de vie.

Une autre étude israélienne en double aveugle de 2021 a révèle que les huile riche en CBD peuvent également améliorer les symptômes et la qualité de vie dans la maladie de Crohn. Les médicaments de l’étude contiennent aussi bien du CBD que des petites doses de THC. 56 patients avec une moyenne d’âge de 34,5 ans ont participé à cette étude. Selon un principe aléatoire, 30 personnes ont été assignées au groupe des cannabinoïdes et 26 au groupe placebo.

Après 8 semaines de traitements, il y a eu des amélioration significatives sur l’activité de la maladie et sur la qualité de vie du groupe qui prend de l’huile de cannabis. Les symptômes cliniques ont été atteints avec le CDAI (Crohn’s Activity Index): avec le cannabis, l’activité a fortement diminué passant de 282 à 166, comparé à l’amélioration du groupe placebo qui est passé de 264 à seulement 237. La qualité de vie a été évaluée à l’aide du questionnaire QOL (qualité de vie): avant le traitement, c’étaient 74 dans chaque groupe, mais il s’est amélioré à 91 dans le groupe prenant de l’huile de cannabis, comparé à 75 dans le groupe placebo, avec un effet quasi nul. Cependant, les résultats des examens endoscopiques ne se sont pas amélioré de manière significative. De même, les valeurs d’inflammation CRP (protéine C-réactive) et calprotectine sont restées inchangées [12].

Expérience in-vitro : le CBD a un effet anti-inflammatoire

En 2021, une équipe de recherche italienne a étudié les effets des cannabinoïdes CBD, CBDA, THC et CBDA dans un tube à essais. En tant que modèle, les scientifiques ont utilisé les cellules Caco-2, qui appartiennent à une ligne de cellule cancéreuse du colon humain et imitent correctement les propriétés de la barrière intestinale. Pour évaluer les effets des cannabinoïdes dans des conditions normales et pathologiques, les cellules de l’intestin  sont traitées avec des substances différentes : les cytokines L’IFN-gamma et le TNF-alpha déclenchent une inflammation et le peroxyde d’hydrogène provoque un stress oxydatif. Par la suite, les cannabinoïdes de différentes concentrations ont été appliqué à la couche cellulaire et les conditions de la barrière intestinal a été évalué par des mesures et des expériences. Le stress oxydatif contribue au développement des MICI. Les espèces réactives de l’oxygène (ROS) formées dans ce processus attaquent la muqueuse intestinale. Les cellules Caco-2 intactes ont montré que certaines concentrations de THC, CBD et CBDA réduisaient la formation de ces radicaux d’oxygène. Les expériences ont ensuite été répétées dans des conditions oxydatives, c’est-à-dire après traitement au peroxyde d’hydrogène : sous stress oxydatif, le THC, le THCA et surtout le CBD ont réduit de manière significative la formation de radicaux. Le CBD a été capable de freiner les radicaux dans toutes les concentrations examinées. 

  • Pour évaluer la fonction barrière, les cellules Caco-2 ont été examinés au microscope. Les jonctions serrées maintiennent l’étanchéité de la paroi intestinale. Des causes génétiques, des cytokines pro-inflammatoires (INF-gamma et TNF-alpha) et le stress oxydatif perturbent la fonction des jonctions serrées, entraînant une fuite de la paroi intestinale : expérimentalement , cela peut être vu comme une augmentation de la résistance électrique transépithéliale (TEER) et accroître la perméabilité paracellulaire. Bactérie, toxines et antigènes ceux qui migrent ainsi plus facilement dans la paroi intestinale et déclenchent des inflammations qui perturbent les jonctions serrées. Le CBD a un effet anti-inflammatoire et empêche donc la détérioration de la paroi intestinale. Les jonctions serrées restent intactes et la fonction de barrière est maintenue.

Les résultats de l’étude, in vitro, montrent que le CBD peut moduler l’inflammation dans les MICI par plusieurs voies : moins de radicaux d’oxygène sont produits et la perméabilité normale de la paroi intestinale est maintenue même dans des conditions inflammatoires et de stress oxydatif. Le CBD non-psychotrope peut donc contribuer au traitement des MICI [14].

Les cannabinoïdes psychotropes de THC s’oppose également au stress oxydatif [14], peut améliorer la qualité de vie des patients atteints de MICI et économiser les analgésiques dans la maladie de Crohn. Les douleurs abdominales chroniques diminuent, le sommeil et l’appétit s’améliorent [9, 11, 13].

Conclusion

De nombreux patients atteints de la maladie de Crohn utilisent déjà des produits à base de cannabis. Cependant, les études randomisées en double aveugle menées jusqu’à présent n’ont pas réussi à montrer un effet significatif sur l’activité de la maladie et les paramètres inflammatoires. Les cannabinoïdes ne semblent donc pas induire de rémission. Toutefois, le THC et le CBD peuvent atténuer les symptômes de stress tels que les nausées et les douleurs abdominales. L’effet stimulant sur l’appétit du psychotrope THC permet aux personnes concernées de manger à nouveau avec plaisir. Des essais cliniques de plus grande envergure sont nécessaires pour étudier plus en profondeur l’effet des cannabinoïdes dans la maladie de Crohn. La disponibilité croissante du cannabis médicinal dans le monde facilite les recherches futures. En particulier, le CBD anti-inflammatoire peut potentiellement influencer l’activité de la maladie et pourrait être un agent important pour le traitement des MICI à l’avenir. Par conséquent, il pourrait être utile de commencer le traitement de la maladie de Crohn avec le CBD.

Sources:

[1] Worldwide incidence and prevalence of inflammatory bowel disease in the 21st century: a systematic review of population-based studies Ng, Siew C et al. The Lancet, October 16 – 2017, Volume 390, Issue 10114, 2769 – 2778

[2] Wehkamp J, Götz M, Herrlinger K, Steurer W, Stange EF: Inflammatory bowel disease: Crohn’s disease and ulcerative colitis. Dtsch Arztebl Int 2016; 113: 72–82. DOI: 10.3238/arztebl.2016.0072

[3] Vetter, C. (2004): Morbus Crohn – Bakterieninvasion durch Defensin-Mangel. In: Dtsch Arztebl 2004; 101(22): A-1608

[4] Kaczmarek-Ryś M, Hryhorowicz ST, Lis E, et al. Crohn’s Disease Susceptibility and Onset Are    Strongly Related to Three NOD2 Gene Haplotypes. J Clin Med. 2021;10(17):3777. Published  2021 Aug 24. doi:10.3390/jcm10173777

[5] Aktualisierte S3-Leitlinie „Diagnostik und Therapie des Morbus Crohn“ der Deutschen Gesell-schaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) August 2021 – AWMF-Registernummer: 021 004; https://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/021-                         004l_S3_Morbus_Crohn_Diagnostik_Therapie_2021-08.pdf

[6] Aktualisierte S3-Leitlinie „Diagnostik und Therapie des Morbus Crohn“ der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) August 2021 – AWMF-Registernummer: 021-004

[7]  Salzberger, B., Witzke, O. Opportunistische Infektionen. Internist 60, 667–668 (2019). https://doi.org/10.1007/s00108-019-0624-5

[8] Perisetti, A., Rimu, A. H., Khan, S. A., Bansal, P., & Goyal, H. (2020). Role of cannabis in inflammatory bowel diseases. Annals of gastroenterology, 33(2), 134–144. https://doi.org/10.20524/aog.2020.0452

[9] Bialas, P. (2020): Medizinisches Cannabis bei Morbus Crohn. Schmerzmittelreduktion. In: MMW – Fortschritte in der Medizin Sonderheft 8/2020 (2020)

[10]  Neufeld T, Pfuhlmann K, Stock-Schröer B, Kairey L, Bauer N, Häuser W, Langhorst J. Cannabis use of patients with inflammatory bowel disease in Germany: a cross- sectional survey. Z Gastroenterol. 2021 Oct;59(10):1068-1077. English. doi: 10.1055/a-1400-2768. Epub 2021 Jun 22. PMID: 34157755.

[11] Naftali T, Bar-Lev Schleider L, Dotan I, Lansky EP, Sklerovsky Benjaminov F, Konikoff FM. Cannabis induces a clinical response in patients with Crohn’s disease: a prospective placebo-controlled study. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013 Oct;11(10):1276-1280.e1. doi: 10.1016/j.cgh.2013.04.034. Epub 2013 May 4. PMID: 23648372.

[12] Timna Naftali, Lihi Bar-Lev Schleider, Shlomo Almog, David Meiri, Fred M Konikoff, Oral CBD-rich cannabis induces clinical but not endoscopic response in patients with Crohn’s disease, a randomized controlled trial, Journal of Crohn’s and Colitis, 2021; jjab069, https://doi.org/10.1093/ecco-jcc/jjab069

[13]Buckley MC, Kumar A, Swaminath A. Inflammatory Bowel Disease and Cannabis: A Practical  Approach for Clinicians. Adv Ther. 2021;38(7):4152-4161. doi:10.1007/s12325-021-01805-8

[14] Cocetta V, Governa P, Borgonetti V, et al. Cannabidiol Isolated From Cannabis sativa L. Protects Intestinal Barrier From In Vitro Inflammation and Oxidative Stress. Front Pharmacol. 2021;12:641210. Published 2021 Apr 28. doi:10.3389/fphar.2021.641210

About Minyi Lü

Minyi Lü leidet an chronischen Schmerzen aufgrund ihrer Fingerarthrose. Ihre Beschwerden behandelt sie seit 2017 sehr erfolgreich mit medizinischem Cannabis. Als Pharmazeutin im Praktikum bringt sie nun ihr Know-how ein, um über die neuesten wissenschaftlichen Erkenntnisse rund um Medizinalcannabis zu berichten.

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