Enfermedad de Crohn y cannabis medicinal

La enfermedad de Crohn (MC) es una enfermedad intestinal inflamatoria crónica (EII) que puede afectar a todo el tracto digestivo. La enfermedad provoca dolor abdominal intenso, cólico y diarrea. Los que lo sufren a menudo pierden el apetito, lo que conduce a una reducción del rendimiento y la calidad de vida. El sufrimiento causado por la enfermedad de Crohn suele ser enorme.

Muchos pacientes con EII ya usan medicamentos a base de cannabis. Los estudios demuestran que los cannabinoides tetrahidrocannabinol (THC) y cannabidiol (CBD) pueden aliviar los síntomas de la enfermedad de Crohn. La diarrea y el dolor disminuyen y mejoran el sueño y el apetito. En estudios de laboratorio, el CBD pudo apoyar la barrera intestinal a través de efectos antiinflamatorios.

La EII como la enfermedad de Crohn es cada vez más común

Las enfermedades intestinales inflamatorias crónicas, que incluyen la enfermedad de Crohn (MC) y la colitis ulcerosa (CU), son cada vez más comunes en todo el mundo. Ocurren con especial frecuencia en los países industrializados.

Una revisión publicada en 2017 mostró que la mayoría de las personas afectadas viven en Europa y Norteamérica. En 2017, 322 de cada 100.000 personas en Alemania y 319 de cada 100.000 en los Estados Unidos se vieron afectadas por CM. También han aumentado los casos nuevos en los países emergentes (por ejemplo, en Asia o África) desde el cambio de milenio. Este desarrollo deja en claro que se necesita mucha más investigación sobre la EII [1].

¿Qué es la enfermedad de Crohn?

La enfermedad de Crohn (EC), como la colitis ulcerosa (CU), generalmente comienza en la edad adulta temprana, pero puede ocurrir en cualquier grupo de edad. Las causas exactas de la EII aún no están claras. Si bien los expertos solían asumir que se trataba de una enfermedad puramente autoinmune, el conocimiento actual sugiere que influyen muchos factores. Hablamos de factores de riesgo genéticos como una mutación del gen NOD2 [2].

Este cambio genético conduce a una producción reducida de defensinas antimicrobianas, que normalmente combaten los gérmenes dañinos en el tracto digestivo. Como resultado, más bacterias migran a la mucosa intestinal y causan inflamación [3]. El colon y el duodeno, en particular, son ricos en colonias de bacterias que a su vez son pacíficas en sí mismas (microbioma) y se ven afectadas con frecuencia en EC [2].

Los estudios en gemelos mostraron que esta mutación aumenta el riesgo de desarrollar EC [4]. Junto con otros trastornos de defensa, conduce a la desregulación de la flora intestinal. Otros factores ambientales como el tabaquismo y los frecuentes tratamientos con antibióticos en la adolescencia también aumentan el riesgo. El sistema inmunológico y la nutrición también están involucrados [2].

Síntomas y curso de la enfermedad en la enfermedad de Crohn

La enfermedad de Crohn afecta principalmente al intestino delgado y grueso, pero puede ocurrir en todo el tracto digestivo desde la boca hasta el recto. Las inflamaciones pueden extenderse por todas las capas de la mucosa. Por lo general, se produce diarrea crónica que, a diferencia de la colitis ulcerosa, suele ser exangüe y sin moco. La EC a menudo también conduce a cambios en las mucosas como estenosis, fístulas y abscesos [2].

Entre el 20 y el 40 por ciento de los pacientes con EC también padecen síntomas fuera del tracto digestivo; las llamadas manifestaciones extraintestinales. Una de cada cinco personas diagnosticadas con EII también padece anemia, por ejemplo, debido a la falta de hierro, vitamina B12 y ácido fólico. Las articulaciones, la piel y los ojos también pueden inflamarse. Estas molestias a veces hacen que el tratamiento de los problemas digestivos pase a un segundo plano. En estos casos, la cooperación interdisciplinaria entre especialistas de gastroenterología, reumatología, dermatología y oftalmología cobra más sentido que nunca [5].

Como otras EII, la enfermedad de Crohn progresa en recaídas. Las fases de la enfermedad con alta actividad inflamatoria se alternan con períodos de descanso, las llamadas fases de remisión. Entonces solo se presentan síntomas leves o los pacientes incluso están completamente libres de síntomas.

Sin embargo, dado que la EC no es curable actualmente, las recaídas con un brote de inflamación pueden ocurrir en cualquier momento. En el primer año después de lograr la remisión, la frecuencia de recaída es del 30 al 60 y en el segundo año del 40 al 70 por ciento. La terapia a largo plazo puede prolongar estas fases libres de síntomas y promover la curación de la mucosa [5].

El uso activo y pasivo de nicotina puede conducir a un curso complicado de la enfermedad [3]. Por tanto, se recomienda abstenerse de fumar para reducir a la mitad el riesgo de recaídas [5].

Posibles síntomas de la enfermedad de Crohn [2-4]:

  • Diarrea crónica
  • Dolor abdominal tipo cólico
  • Pérdida de peso
  • Fiebre
  • Fatiga, pérdida de rendimiento
  • Cambios mucosos en la zona rectal (abscesos, fístulas, fisuras anales)
  • Anemia
  • Inflamación de articulaciones, piel y ojos

Los síntomas de la EII son a menudo inespecíficos y similares a otras enfermedades intestinales como las enfermedades diarreicas infecciosas o los efectos secundarios relacionados con la medicación (por ejemplo, antibióticos, antiinflamatorios no esteroideos). Por lo tanto, a menudo pasan muchos años antes de que se haga un diagnóstico. La distinción entre la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa a veces es difícil o imposible [5]. También se presentan formas mixtas.

Tratamiento farmacológico de la enfermedad de Crohn

Las terapias farmacológicas y quirúrgicas no pueden curar la enfermedad de Crohn, pero pueden mejorar la calidad de vida. El objetivo de la terapia es mantener las fases de reposo (remisión) y evitar complicaciones que harían necesarias las estancias hospitalarias u operaciones.

El tratamiento depende de la gravedad de la inflamación y de las secciones afectadas del tracto digestivo, utilizándose diferentes principios activos y formas de dosificación: los supositorios, clismos y espumas ejercen su efecto localmente en el intestino, mientras que la administración oral tiene un efecto sistémico en todo el cuerpo. El tratamiento agudo de la recaída tiene como finalidad reducir rápidamente la inflamación y provocar la remisión.

  • Los brotes leves agudos se tratan con mesalazina y budesonida, por ejemplo. La budesonida es un corticosteroide que actúa principalmente a nivel local en el intestino.
  • Para ataques más graves o inflamación del tracto gastrointestinal superior (por ejemplo, estómago, esófago y duodeno), a menudo se precisan esteroides sistémicos como prednisolona. Si el intestino delgado, el sitio más importante para la absorción de nutrientes, se ve gravemente afectado, existe el riesgo de síntomas de deficiencia. Si se extirpan quirúrgicamente secciones inflamadas del intestino delgado, el riesgo de deficiencia de nutrientes también aumenta debido al paso intestinal más corto. Los expertos hablan en este sentido del síndrome del intestino corto.

Si la terapia aguda ha contenido los síntomas, se inicia un tratamiento a largo plazo. Los esteroides no deben usarse para este propósito, ya que el tratamiento a largo plazo se asocia con efectos secundarios graves.

Los posibles efectos secundarios a largo plazo de los corticosteroides son:

  • Osteoporosis
  • Aumento de peso
  • Diabetes esteroidea
  • Adelgazamiento de la piel

Por tanto, el objetivo es lograr una remisión sin esteroides. Si el curso de la enfermedad es leve y el pronóstico es favorable, a menudo es suficiente abstenerse de la nicotina sin tratamiento farmacológico. En cursos más graves, se utilizan fármacos inmunosupresores (p. ej., Azatioprina, metotrexato) y anticuerpos TNF-alfa (p. Ej., Infliximab) para el tratamiento a largo plazo. Estos agentes inhiben el sistema inmunológico y tienen un efecto antiinflamatorio [6]. Sin embargo, esto aumenta la susceptibilidad a las infecciones fúngicas y virales.

Estas infecciones no suelen aparecer en personas sanas, pero pueden tener consecuencias graves en personas inmunodeprimidas [7]. En el caso de pacientes inmunodeprimidos, es aconsejable una vacunación completa contra los patógenos más importantes. Además, dependiendo del principio activo, existen otros efectos secundarios, algunos de los cuales son graves [6].

Cannabis medicinal para la enfermedad de Crohn

Los receptores de cannabinoides se encuentran ampliamente distribuidos en el tracto digestivo. Los receptores CB1, que son activados por el psicotrópico tetrahidrocannabinol (THC), se encuentran en los plexos nerviosos que controlan los movimientos intestinales, la actividad secretora y el flujo sanguíneo intestinal. El THC contrarresta así la diarrea ralentizando los movimientos intestinales y reduciendo la secreción glandular. El THC alivia el dolor abdominal al actuar sobre los receptores CB1 en el cerebro, la médula espinal y las fibras nerviosas periféricas que conducen el dolor.

Los cannabinoides también tienen un efecto antiinflamatorio. El cannabidiol (CBD) activa los receptores CB2, que se encuentran principalmente en las células inmunes y en el tracto gastrointestinal, y por lo tanto reduce la actividad inflamatoria. Se producen menos citocinas proinflamatorias y se promueve la producción de citocinas antiinflamatorias. En la actualidad, no se comprende completamente hasta qué punto el receptor CB1 está involucrado en la inflamación en la EII [8].

Informe de caso: reducción de la dosis de analgésicos y mejora del apetito

En un informe de caso publicado en 2020, el dronabinol, THC producido sintéticamente, pudo reducir la necesidad de analgésicos. El paciente de 35 años siguió sufriendo dolor, especialmente después de comer, a pesar de tomar tilidina, un analgésico a base de opioides, y amitriptilina. Debido al dolor severo, que el paciente calificó de 4 a 8 en una escala analógica numérica de 0 (sin dolor) a 10 (el dolor más severo imaginable), comió muy poco. El estrés psicológico también provocó diarrea y náuseas graves.

Como el fentanilo, un opioide más fuerte, tampoco produjo ninguna mejoría y se asoció con efectos secundarios como estreñimiento, se inició una terapia con cannabinoides. Ya una semana después del inicio de la terapia, el paciente refirió una reducción del dolor al comer y un mejor sueño. El opioide no pudo suspenderse por completo debido a molestias nocturnas más fuertes, pero la dosis podría reducirse significativamente.

Debido al efecto de aumento del apetito del THC, el paciente pudo volver a disfrutar de su comida. Por lo tanto, los cannabinoides pueden aliviar el dolor en la enfermedad de Crohn y, por lo tanto, ahorrar el uso de opioides. Los pacientes a menudo desnutridos también se benefician del efecto de aumento del apetito del THC [9].

Pacientes alemanes con EII que consumen cannabis

Un equipo de investigación alemán analizó el consumo de cannabis entre pacientes con EII en una encuesta transversal en 2021. Enviaron cuestionarios con un total de 71 preguntas a una muestra representativa de 1.000 personas y se completaron 417 cuestionarios. El 54,7 por ciento de los encuestados tenía la enfermedad de Crohn. Otro 43,4 por ciento se vio afectado por colitis ulcerosa. Más de uno de cada seis de los pacientes (17,5%) informó haber consumido cannabis en el pasado con fines de placer. 18 personas (4,3%) indicaron haber consumido cannabis para aliviar los síntomas.

Según los resultados de la encuesta, el cannabis produjo las siguientes mejoras, entre otras: menos dolor de estómago, mejoría del sueño, alivio de la inquietud y la ansiedad. Más de la mitad de los encuestados (52,9%) consumían productos de cannabis del mercado “negro”, que, a diferencia del cannabis medicinal, no está sujeto a ningún control de calidad. Los resultados muestran que las personas con EII consumen cannabis y que se necesitan más investigaciones [10].

Las flores de cannabis con THC dominante alivian el dolor y mejoran el apetito

En un estudio doble ciego publicado en 2013, científicos israelíes investigaron el efecto de la inhalación de flores de cannabis en 21 pacientes con enfermedad de Crohn. Los esteroides, inmunomoduladores y bloqueadores del TNF-alfa no fueron suficientemente efectivos en los pacientes. Los síntomas clínicos, medidos por el CDAI (índice de actividad de Crohn), estaban por encima de 200. Once participantes recibieron flores de cannabis ricas en THC para inhalar. Los pacientes del grupo de placebo utilizaron flores de cannabis de las que se habían eliminado los cannabinoides. La actividad de la enfermedad y los parámetros de laboratorio se controlaron de cerca durante la fase de estudio de 8 semanas.

Con el uso de THC, 5 de 11 pacientes (45%) lograron una remisión completa, lo que corresponde a un CDAI de menos de 150. Por el contrario, solo el 10 por ciento de los que tomaron el placebo entraron en remisión. Sin embargo, la diferencia no fue estadísticamente significativa. Sin embargo, casi todos los participantes del grupo de cannabinoides (10 de 11 personas) informaron mejoras clínicas: el THC mejoró el sueño y el apetito. No se pudieron encontrar diferencias en los niveles de inflamación (proteína C reactiva) entre los grupos de placebo y de cannabis [11,13].

El aceite de cannabis rico en CBD mejora los síntomas clínicos y la calidad de vida

Otro estudio israelí doble ciego de 2021 mostró que el aceite de cannabis rico en CBD también puede mejorar los síntomas y la calidad de vida en la enfermedad de Crohn. El medicamento del estudio contenía CBD y una pequeña dosis de THC. Participaron en el estudio 56 pacientes con una edad media de 34,5 años. Según el principio aleatorio, se asignaron 30 personas al grupo de cannabinoides y 26 al grupo de placebo.

Después de 8 semanas de tratamiento, hubo mejoras significativas en la actividad de la enfermedad y la calidad de vida en el grupo que tomó aceite de cannabis. Los síntomas clínicos se evaluaron con el CDAI (índice de actividad de Crohn): con el cannabis, la actividad disminuyó significativamente de 282 a 166, en comparación con una mejora de solo 264 a 237 en el grupo de placebo.

La calidad de vida se evaluó con QOL (calidad de vida): antes del tratamiento, era de 74 en ambos grupos, pero mejoró a 91 con aceite de cannabis, en comparación con 75 con placebo, sin prácticamente ningún efecto. Sin embargo, los resultados de los exámenes endoscópicos no mejoraron significativamente. Del mismo modo, los valores de inflamación CRP (proteína C reactiva) y calprotectina se mantuvieron sin cambios [12].

Estudio in vitro: el CBD tiene un efecto antiinflamatorio

Este 2021, un equipo de investigación italiano estudió los efectos de los cannabinoides CBD, CBDA, THC y CBDA en un «tubo de ensayo». Como modelo, los científicos utilizaron células Caco-2, que pertenecen a una línea de células de cáncer de colon humano e imitan bien las propiedades de la barrera intestinal.

Para evaluar los efectos de los cannabinoides en condiciones normales y patológicas, las células intestinales fueron tratadas con diferentes sustancias: las citocinas IFN-gamma y TNF-alfa desencadenan inflamación y el peróxido de hidrógeno causa estrés oxidativo. Posteriormente, se aplicaron cannabinoides de diferentes concentraciones a la capa celular y se evaluó el estado de la barrera intestinal mediante mediciones y experimentos.

El estrés oxidativo contribuye al desarrollo de la EII. Las especies reactivas de oxígeno (ROS) que se forman en este proceso atacan la mucosa intestinal. Las células intactas Caco-2 mostraron que ciertas concentraciones de THC, CBD y CBDA redujeron la formación de estos radicales de oxígeno. Los experimentos se repitieron luego en condiciones oxidativas, es decir, después del tratamiento con peróxido de hidrógeno: bajo estrés oxidativo, THC, THCA y especialmente CBD redujeron significativamente la formación de radicales. El CBD pudo frenar los radicales en cada concentración examinada.

  • Para evaluar la función de barrera, las células Caco-2 se examinaron microscópicamente. Las llamadas uniones estrechas mantienen firme la pared intestinal. Las causas genéticas, las citocinas proinflamatorias (INF-gamma y TNF-alfa) y el estrés oxidativo interrumpen la función de las uniones estrechas, lo que hace que la pared intestinal tenga fugas: experimentalmente, esto se puede ver en un aumento de la resistencia eléctrica transepitelial (TEER ) y aumento de la permeabilidad paracelular. De este modo, las bacterias, toxinas y antígenos migran más fácilmente a la pared intestinal y desencadenan inflamaciones que alteran las uniones estrechas. El CBD tiene un efecto antiinflamatorio y, por lo tanto, previene el daño a la pared intestinal. Las uniones estrechas permanecen intactas y se mantiene la función de barrera.

Los resultados del estudio in vitro muestran que el CBD puede modular la inflamación en la EII a través de varias vías: se producen menos radicales de oxígeno y se mantiene la permeabilidad normal de la pared intestinal incluso en condiciones de estrés inflamatorio y oxidativo. Por lo tanto, el CBD no psicotrópico puede ayudar al tratamiento de la EII [14].

El cannabinoide psicotrópico THC también contrarresta el estrés oxidativo [14], puede mejorar la calidad de vida de los pacientes con EII y ahorrar analgésicos en la enfermedad de Crohn. El dolor abdominal crónico disminuye, el sueño y el apetito mejoran [9, 11, 13].

Conclusión

Muchos pacientes con enfermedad de Crohn ya consumen productos de cannabis. Sin embargo, los estudios aleatorios doble ciego hasta la fecha no han demostrado ningún efecto significativo sobre la actividad de la enfermedad y los parámetros inflamatorios. Por tanto, los cannabinoides no parecen inducir la remisión. Sin embargo, el THC y el CBD pueden aliviar los síntomas estresantes como las náuseas y el dolor abdominal. El efecto estimulante del apetito del THC psicotrópico asegura que los afectados puedan volver a comer con placer.

Se necesitan ensayos clínicos más amplios para investigar con mayor profundidad el efecto de los cannabinoides en la enfermedad de Crohn. La creciente disponibilidad de cannabis medicinal en todo el mundo facilita la investigación futura. En particular, el CBD antiinflamatorio puede influir potencialmente en la actividad de la enfermedad y puede ser un agente importante para tratar la EII en el futuro. Por tanto, puede resultar útil iniciar el tratamiento de la enfermedad de Crohn con CBD.

Fuentes:

[1] Worldwide incidence and prevalence of inflammatory bowel disease in the 21st century: a systematic review of population-based studies Ng, Siew C et al. The Lancet, October 16 –  2017, Volume 390, Issue 10114, 2769 – 2778

[2] Wehkamp J, Götz M, Herrlinger K, Steurer W, Stange EF: Inflammatory bowel disease: Crohn’s disease and ulcerative colitis. Dtsch Arztebl Int 2016; 113: 72–82. DOI: 10.3238/arztebl.2016.0072

[3] Vetter, C. (2004): Morbus Crohn – Bakterieninvasion durch Defensin-Mangel. In: Dtsch Arztebl 2004; 101(22): A-1608

[4] Kaczmarek-Ryś M, Hryhorowicz ST, Lis E, et al. Crohn’s Disease Susceptibility and Onset Are  Strongly Related to Three NOD2 Gene Haplotypes. J Clin Med. 2021;10(17):3777. Published – 2021 Aug 24. doi:10.3390/jcm10173777

[5] Aktualisierte S3-Leitlinie „Diagnostik und Therapie des Morbus Crohn“ der Deutschen Gesell-schaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) August 2021 – AWMF-Registernummer: 021 004; https://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/021-                         004l_S3_Morbus_Crohn_Diagnostik_Therapie_2021-08.pdf

[6] Aktualisierte S3-Leitlinie „Diagnostik und Therapie des Morbus Crohn“ der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) August 2021 – AWMF-Registernummer: 021-004

[7]  Salzberger, B., Witzke, O. Opportunistische Infektionen. Internist 60, 667–668 (2019). https://doi.org/10.1007/s00108-019-0624-5

[8] Perisetti, A., Rimu, A. H., Khan, S. A., Bansal, P., & Goyal, H. (2020). Role of cannabis in inflammatory bowel diseases. Annals of gastroenterology, 33(2), 134–144. https://doi.org/10.20524/aog.2020.0452

[9] Bialas, P. (2020): Medizinisches Cannabis bei Morbus Crohn. Schmerzmittelreduktion. In: MMW – Fortschritte in der Medizin Sonderheft 8/2020 (2020)

[10]  Neufeld T, Pfuhlmann K, Stock-Schröer B, Kairey L, Bauer N, Häuser W, Langhorst J. Cannabis use of patients with inflammatory bowel disease in Germany: a cross- sectional survey. Z Gastroenterol. 2021 Oct;59(10):1068-1077. English. doi: 10.1055/a-1400-2768. Epub 2021 Jun 22. PMID: 34157755.

[11] Naftali T, Bar-Lev Schleider L, Dotan I, Lansky EP, Sklerovsky Benjaminov F, Konikoff FM.  Cannabis induces a clinical response in patients with Crohn’s disease: a prospective placebo-controlled study. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013 Oct;11(10):1276-1280.e1. doi: 10.1016/j.cgh.2013.04.034. Epub 2013 May 4. PMID: 23648372.

[12] Timna Naftali, Lihi Bar-Lev Schleider, Shlomo Almog, David Meiri, Fred M Konikoff, Oral CBD-rich cannabis induces clinical but not endoscopic response in patients with Crohn’s disease, a randomized controlled trial, Journal of Crohn’s and Colitis, 2021; jjab069, https://doi.org/10.1093/ecco-jcc/jjab069

[13]Buckley MC, Kumar A, Swaminath A. Inflammatory Bowel Disease and Cannabis: A Practical   Approach for Clinicians. Adv Ther. 2021;38(7):4152-4161. doi:10.1007/s12325-021-01805-8

[14] Cocetta V, Governa P, Borgonetti V, et al. Cannabidiol Isolated From Cannabis sativa L. Protects Intestinal Barrier From In Vitro Inflammation and Oxidative Stress. Front Pharmacol. 2021;12:641210. Published 2021 Apr 28. doi:10.3389/fphar.2021.641210

About Minyi

Minyi Lü leidet an chronischen Schmerzen aufgrund ihrer Fingerarthrose. Ihre Beschwerden behandelt sie seit 2017 sehr erfolgreich mit medizinischem Cannabis. Als Pharmazeutin im Praktikum bringt sie nun ihr Know-how ein, um über die neuesten wissenschaftlichen Erkenntnisse rund um Medizinalcannabis zu berichten.

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