Recetores Canabinoides
Apesar do uso medicinal e recreativo da canábis há séculos, a identidade do seu constituinte psicotrópico principal permaneceu desconhecida até 1964, quando Rafael Mechoulam, Yechiel Gaoni e Habib Edery, do Instituto da Ciência Weizmann em Rehovot (Israel), isolaram pela primeira vez o Delta-9-tetra-hidrocanabinol (THC). Posteriormente, foi estabelecido que este composto é responsável pelos efeitos psicotrópicos da planta. Mais de duas décadas depois, descobriu-se que o efeito psicotrópico ocorre devido à interação dos canabinoides com uma série de recetores específicos presentes nas células nervosas.
Os receptores canabinoides (CB), juntamente com os endocanabinoides, compõem o sistema endocanabinoide, essencial para o funcionamento normal do organismo. Com milhões de anos, o sistema endocannabinoide não se encontra apenas nos humanos, mas também foi identificado em mamíferos, aves, anfíbios, e outros animais.
Todos agem da mesma forma, através dos receptores SEC.
Infográficos dos receptores canabinoides
Receptores canabinoides descobertos até agora
Foi só em 1988, durante as experiências com o CP55940 com marcação radiológica, que o primeiro desses recetores foi finalmente identificado [1]. Este recetor, denominado recetor canabinoide tipo 1 (CB1), encontra-se principalmente no sistema nervoso central (SNC) e órgãos periféricos [2].
O recetor canabinoide tipo 2 (CB2) foi descoberto em 1993 através da utilização de técnicas de clonagem homólogas. No entanto, o recetor CB2 revelou ser diferente, tanto na sequência dos aminoácidos como na distribuição no nosso organismo, estando maioritariamente nos tecidos periféricos relacionados com o sistema imunitário (especialmente nos linfócitos B) mas também no tecido nervoso, embora em menor quantidade [3].
O THC é o principal elo de ligação de ambos os recetores, tendo uma maior afinidade pelo CB1 do que pelo CB2 [4].
Hoy sabemos que hay muchos otros receptores relacionados con el sistema endocanabinoide, como los receptores metabotrópicos GPR55, GPR119, GPR18 y el receptor potencial transitorio vanilloide (TRPV). [5]
Lista de receptores de canabinóides
- CB1
- CB2
- GPR55
- GPR119
- GPR18
- TRPV
- 5-HT1A
Temos uma equipa de especialistas à espera para responder a quaisquer perguntas
Recetores CB1
Encontram-se principalmente no sistema nervoso central (SNC), em maiores proporções nos gânglios da base, cerebelo, neocórtex e hipocampo, a qual é uma zona essencial nos processos de aprendizagem e de memorização (Herkenham et al., 1991) [1]. Também estão localizados em áreas relacionadas com as funções cognitivas, memória, ansiedade, dor, perceção sensorial, perceção visceral, coordenação motora e funções endócrinas. Encontram-se em baixa proporção no sistema imunológico, sistema nervoso periférico, testículos, coração, intestino delgado, próstata, útero, medula óssea e endotélio vascular.
Pode ser observada uma estreita relação entre a distribuição dos recetores CB1 e os efeitos farmacológicos produzidos pelos canabinoides. A grande presença de recetores nos gânglios da base correlaciona-se, por exemplo, com os efeitos na atividade locomotora e a presença em zonas do hipocampo e do córtex cerebral correlaciona-se com os efeitos sobre a memória, aprendizagem e o efeito anticonvulsivante. (Kantona e Freund, 2012; Lu & Mackie., 2016; Mechoulam, 2016; Macarrone et al., 2015) [2]. Os recetores CB1 são responsáveis pelo efeito psicoativo da canábis.
“Os primeiros receptores descritos foram o CB1 e o CB2.
Dr. Mariano García de Palau
Recetores Canabinoides CB2
Os recetores CB2 encontram-se predominantemente em estruturas relacionadas com o sistema imunitário: linha linfoide (linfócitos B e T), linha mieloide (monócitos, macrófagos, granulócitos, mastócitos), células da glia do SNC e do baço (Galiègue et al., 1995) [6]. Em menor grau, estão presentes em células de outros tecidos e órgãos periféricos, como o coração, o endotélio, os ossos, o fígado e o pâncreas. No tecido nervoso, os níveis de CB2 são muito mais baixos que os níveis de CB1. Os recetores CB2 do SNC estão presentes principalmente nas células da glia, aumentando significativamente a sua presença (cerca de 100 vezes) nos processos inflamatórios ou após uma lesão nos tecidos (Benito et al., 2008; Di Marzo et al., 2015; Lu & Mackie., 2016) [7] [8] [9]. Também foi descrita a sua presença em células progenitoras neurais e neurónios do córtex cerebral, hipocampo, globo pálido, áreas límbicas e áreas mesocefálicas (Lanciego et al., 2011; Zhang et al., 2016) [10]. Acredita-se que os recetores CB2 sejam responsáveis pelas propriedades imunomoduladoras da canábis. Não foram observados quaisquer efeitos psicoativos com a sua ativação. [11]
Recetores 5-HT1A
Os recetores 5-HT1A são recetores de serotonina distribuídos principalmente em estruturas do sistema nervoso central, como o córtex cerebral, o hipocampo, as amígdalas e, também em níveis mais baixos, nos gânglios da base e no tálamo [12, 13,14]. Estes recetores desencadeiam diferentes reações em cadeia intracelulares de mensagens químicas que podem produzir uma resposta tanto excitante quanto inibitória. No nosso corpo, estão envolvidos em processos tais como a ansiedade, a dependência, o apetite, o sono, a perceção da dor, as náuseas e os vómitos, entre outros. O CBD em altas doses pode ativar esses recetores produzindo um efeito ansiolítico [15, 16, 17], um efeito antidepressivo [17,18] e um efeito neuroprotetor (19,20), entre outros.
GPR55 and GPR119 type receptors
Os recetores do tipo GPR estão distribuídos nas glândulas suprarrenais, no baço, no sistema digestivo, e vastamente no SNC: Núcleo Caudado e Putâmen, Hipocampo, Tálamo, Hipotálamo, Córtex Pré-frontal e Cerebelo.
Os GPR podem representar uma ponte entre o sistema imunitário, o sistema nervoso e o sistema endócrino, por isso, compreendê-los pode conduzir a futuras terapias que podem ser direcionadas para o metabolismo lipídico, a homeostase de NA+/K+ ou outros iões, assim como perfis hormonais normais. Também tem sido observada uma relação entre determinados canabinoides e a intolerância a hidratos de carbono, de modo que está a ser investigado se estes recetores podem servir para tratar síndromes relacionadas com o metabolismo energético.
Recetor GPR55
Os recetores GPR55 estão localizados nas regiões do cérebro que estão envolvidas no controlo de funções como a memória, a aprendizagem e a coordenação motora, como o estriado dorsal, o núcleo caudado e o putâmen, assim como em diversos tecidos periféricos, incluindo o íleo, os testículos, o baço, as amígdalas, as mamas, os tecidos adiposos ou mentais e até mesmo em algumas linhas celulares endoteliais [21, 22]. Devido à sua ampla distribuição no SNC, foram-lhes atribuídas várias funções que variam de acordo com a localização dos recetores [23]:
- Núcleo Caudado→ inervado pelos neurónios dopaminérgicos/funções de aprendizagem e de memória/movimento voluntário.
- Núcleo de Putâmen→ funções relacionadas com a aprendizagem e com o movimento fino/adiadococinesia juntamente com o cerebelo
- Hipocampo→ memória, em relação a certos tipos/memória espacial e orientação/gestão de ansiedade/hiperatividade.
- Tálamo→ filtra todos os estímulos sensíveis exceto o olfato/conecta com o lobo frontal, emoções, hiperatividade-depressão/regula a atividade visceral.
- Hipotálamo→ regula a libertação de hormonas na hipófise/comportamento alimentar, ingestão de líquidos, cópula, agressividade/regulação automática visceral-endócrina.
- Cerebelo→ Funções motoras, adiadococinesia, equilíbrio/funções cognitivas, atenção, linguagem e música.
- Córtex Pré-Frontal→ Personalização do indivíduo, sentimentos/comportamentos apáticos, depressivos, compulsivos/processos de atenção.
Há evidências que indicam que o recetor GPR55 desempenha um papel importante na regulação do metabolismo ósseo, no controlo da dor inflamatória, assim como na proliferação de células tumorais. Em tumores de origens diferentes, foi observada uma expressão significativamente mais elevada em tecidos transformados em tecidos saudáveis. Para além disso, esta expressão elevada tem sido correlacionada com o aumento da agressividade do tumor e com um prognóstico pior para o paciente [24] e supõe-se que promove o crescimento, migração e invasão de células tumorais como a geração de metástases in vivo [21].
Estudos recentes atribuem-lhe também um possível envolvimento no controlo da sensibilidade da dor. Descobriu-se que os ratos GPR55 -/-, que não possuem o recetor, não apresentaram hiperalgesia (hipersensibilidade a estímulos dolorosos) mecânica em modelos de roedores de dor inflamatória e neuropática [25].
Os ligandos com os quais podemos atuar sobre este recetor são o CBD (antagonista) e o THC (efeito bifásico → agonista de dose baixa e antagonista de dose elevada).
“Os receptores GPR55 só são encontrados em mamíferos, não em aves ou peixes. Este é um salto evolutivo, uma adaptação adicional à complexidade dos mamíferos, em comparação com outras espécies.
Dr. Mariano García de Palau
Recetor GPR119
O recetor GPR119 mostra um padrão de expressão relativamente estreito, encontrando-se predominantemente no pâncreas e nos tecidos intestinais [26, 27, 28].
A sua localização nas células β das ilhotas pancreáticas e nas células L intestinais enteroendócrinas, evidencia um possível envolvimento do GPR119 no controlo da homeostase da glicose [29] e da obesidade [30].
GPR119 e o tratamento da obesidade
Os estudos in vitro e modelos animais demonstraram que a sua modulação produz efeitos benéficos na homeostase da glicose, reduz a ingestão de alimentos (e, portanto, limita o ganho de peso corporal) e possivelmente ajuda a preservar os produtos de células beta-β produtoras de insulina nas ilhotas pancreáticas [31].
GPR119 e a homeostase da glicose
A expressão de GPR119 nas células β das ilhotas pancreáticas levou à hipótese de este recetor poder desempenhar um papel na modulação da secreção de insulina. Em estudos com animais, observou-se que a estimulação de GPR119 exerce um duplo efeito na redução da glicose no sangue, atuando diretamente na célula β pancreática, promovendo a libertação de insulina, e indiretamente através de células enteroendócrinas, libertando incretinas como GLP-1 (péptido similar à glicagina) ou outros agentes anti-hiperglicémicos [32, 33, 34].
GPR119 e possíveis aplicações na descoberta de novos fármacos
Os dados atuais disponíveis acerca dos efeitos dos agonistas de GPR119 em modelos animais indicam que os mesmos podem ser agentes importantes para o tratamento de diabetes do tipo 2 e da obesidade. A libertação de GPL-1 mediada pela estimulação de GPR119 melhora a homeostase da glicose, limitando a ingestão de alimentos e o aumento do peso corporal [35, 36, 37].
Recetores Vanilóide de Potencial Transitório ou TRPV
É uma família de canais iónicos que modula o fluxo de iões através da membrana celular, influenciando a condutância dos impulsos nervosos e a transmissão, modulação e integração de estímulos nocivos [38]. Os TRPV em mamíferos são formados por 6 membros divididos em 2 grupos de acordo com o grau de homologia, os TRPV1-4 e os TRPV5-6 estão envolvidos no reconhecimento de estímulos térmicos e mecanismos nociceptivos e moduladores da inflamação local [39, 44,45].
O seu padrão de distribuição tecidual é bastante amplo, estando presente em praticamente todos os tecidos, principalmente no sistema nervoso central e periférico.
São mediadores de uma ampla variedade de funções celulares, como o início da dor, a termorregulação, a secreção salivar, a inflamação, o tónus da musculatura lisa e a homeostase do cálcio e do magnésio, entre outras [47]. O facto da sua função como canal iónico ser potencializada por mediadores pró-inflamatórios libertados durante o dano tecidual, juntamente com a sua ampla distribuição em diferentes tecidos, a estes recetores é atribuído um papel importante na modulação dos processos inflamatórios de sensibilização de nociceptores causadores de hiperalgesia na área lesionada [40, 41, 42,43]. Atualmente, estes recetores e sua inter-relação com SEC estão a ser investigados para o desenvolvimento de novos objetivos terapêuticos direcionados aos tratamentos analgésicos.
Bibliografia de recetores canabinoides
[1] Herkenham M, Lynn AB, Johnson MR, Melvin LS, de Costa BR y Rice KC (1991). Characterization and localization of cannabinoid receptors in the rat brain: A quantitative in vitro autoradiographic study. J Neurosci; 11:563-83.
[2] Katona I, Freund TF. Multiple functions of endocannabinoid signaling in the brain. Annu Rev Neurosci. 2012, 35:529-558
[3] Lu HC, Mackie K. An introduction to the endogenous cannabinoid system. Biol Psychiatry. 2016, 79(7):516-525.
[4] Mechoulam R. Cannabis – the Israeli perspective. J Basic Clin Physiol Pharmacol. 2016, 27(3):181-187.
[5] Macarrone M, Bab I, Biró T, Cabral GA y cols. Endocannabinoid signaling at the periphery: 50 years after THC. Trends Pharmacol Sci. 2015, 36(5):277-296.
[6] Galiègue S, Mary S, Marchand J, Dussossoy D y cols. Expression of central and peripheral cannabinoid receptors in human im- mune tissues and leukocyte subpopulations. Eur J Biochem. 1995, 232(1):54-61.
[7] Benito C, Tolón RM, Pazos MR, Núñez E y cols. Cannabinoid CB2 re- ceptors in human brain inflammation. Br J Pharmacol. 2008, 153(2):277-285.
[8] Di Marzo V, Pisticelli F. The endocannabinoid system and its modulation by phytocannabinoids. Neurotherapeutics. 2015, 12(4):692-698.
[9] Lu HC, Mackie K. An introduction to the endogenous cannabinoid system. Biol Psychiatry. 2016, 79(7):516-525.
[10] Lanciego JL, Barroso-Chinea P, Rico AJ, Conte-Perales L y cols. Expression of the mRNA coding the cannabinoid receptor 2 in the pallidal complex of Macaca fascicularis. J Psychopharmacol. 2011, 25(1):97-104.
[11] Zhang HY, Gao M, Shen H, Bi GH y cols. Expression of functional cannabinoid CB2 receptor in VTA dopamine neurons in rats. Addict Biol. 2016. doi: 10.1111/adb.12367.
[12] Karolinska Institutet, Department of Clinical Neuroscience, Karolinska Hospital, Stockholm, Sweden ( 1999) Localization of 5-HT1A receptors in the living human brain using [carbonyl-11C]WAY-100635: PET with anatomic standardization technique. J Nucl Med. 1999 Jan;40(1):102-9.
[13] Richard A. Glennon, Malgorzata Dukat and Richard B. Westkaemper. Serotonin Receptor Subtypes and Ligands. American College of Neuropsychoparmacology.
[14] Departament de Neuroquimica i Neurofarmacologia, Institut d’Investigacions Biomèdiques de Barcelona (CSIC), IDIBAPS, Barcelona, Spain. Serotonin 1A receptors in human and monkey prefrontal cortex are mainly expressed in pyramidal neurons and in a GABAergic interneuron subpopulation: implications for schizophrenia and its treatment. J Neurochem. 2008 Oct;107(2):488-96. doi: 10.1111/j.1471-4159.2008.05649.x. Epub 2008 Sep 16.
[15] de Mello Schier AR, de Oliveira Ribeiro NP, Coutinho DS, Machado S, Arias-Carrión O, Crippa JA, Zuardi AW, Nardi AE, Silva AC1. Antidepressant-like and anxiolytic-like effects of cannabidiol: a chemical compound of Cannabis sativa. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2014;13(6):953-60.
[16] Leonardo BM Resstel,1 Rodrigo F Tavares,1,* Sabrina FS Lisboa,1,* Sâmia RL Joca,2 Fernando MA Corrêa,1 and Francisco S Guimarães1. 5-HT1A receptors are involved in the cannabidiol-induced attenuation of behavioural and cardiovascular responses to acute restraint stress in rats. Br J Pharmacol. 2009 Jan; 156(1): 181–188.
[17] TV Zanelati, C Biojone, FA Moreira, FS Guimarães and SRL Joca. Antidepressant-like effects of cannabidiol in mice: possible involvement of 5-HT1A receptors. Br J Pharmacol. 2010 Jan; 159(1): 122–128.
[18] Campos AC1, Guimarães FS. Involvement of 5HT1A receptors in the anxiolytic-like effects of cannabidiol injected into the dorsolateral periaqueductal gray of rats. Psychopharmacology (Berl). 2008 Aug;199(2):223-30. doi: 10.1007/s00213-008-1168-x. Epub 2008 May 1.
[19] Mishima K, Hayakawa K, Abe K, Ikeda T, Egashira N, Iwasaki K, Fujiwara M. Cannabidiol prevents cerebral infarction via a serotonergic 5-hydroxytryptamine1A receptor-dependent mechanism. Stroke. 2005 May;36(5):1077-82. Epub 2005 Apr 21.
[20] Hayakawa K1, Mishima K, Nozako M, Ogata A, Hazekawa M, Liu AX, Fujioka M, Abe K, Hasebe N, Egashira N, Iwasaki K, Fujiwara M. Repeated treatment with cannabidiol but not Delta9-tetrahydrocannabinol has a neuroprotective effect without the development of tolerance. Neuropharmacology. 2007 Mar;52(4):1079-87. Epub 2007 Feb 21.
[21]- Sawzdargo M, Nguyen T, Lee DK, Lynch KR, Cheng R, Heng HH et al. (1999). Identification and cloning of three novel human G protein-coupled receptor genes GPR52, PsiGPR53 and GPR55: GPR55 is extensively expressed in human brain. Brain Res Mol Brain Res 64: 193–198.
[22]- Ryberg E, Larsson N, Sjogren S, Hjorth S, Hermansson NO, Leonova J et al. (2007). The orphan receptor GPR55 is a novel cannabinoid receptor. Br J Pharmacol 152: 1092–1101.
[23]- Marichal-Cancino BA, Fajardo-Valdez A, Ruiz-Contreras AE, Mendez-Diaz M, Prospero-Garcia O. Advances in the physiology of GPR55 in the central nervous system. Curr Neuropharmacol. 2016.
[24]- E Pérez-Gómez, C Andradas, J M Flores, M Quintanilla, J M Paramio, M Guzmán and C SánchezOncogene 32, 2534-2542 (16 May 2013).
[25]- Staton PC, Hatcher JP, Walker DJ, et al. The putative cannabinoid receptor GPR55 plays a role in mechanical hyperalgesia associated with inflammatory and neuropathic pain. Pain. 2008;139(1):225–236.
[26]- Overton HA, Babbs AJ, Doel SM, Fyfe MC, Gardner LS, Griffin G, Jackson HC, Procter MJ, Rasamison CM, Tang-Christensen M, Widdowson PS, Williams GM, Reynet C (Mar 2006). “Deorphanization of a G protein-coupled receptor for oleoylethanolamide and its use in the discovery of small-molecule hypophagic agents”. Cell Metabolism. 3 (3): 167–75.
[27] – A role for beta-cell-expressed G protein-coupled receptor 119 in glycemic control by enhancing glucose-dependent insulin release.Chu ZL, Jones RM, He H, Carroll C, Gutierrez V, Lucman A, Moloney M, Gao H, Mondala H, Bagnol D, Unett D, Liang Y, Demarest K, Semple G, Behan DP, Leonard J Endocrinology. 2007 Jun; 148(6):2601-9.
[28]-. Lysophosphatidylcholine enhances glucose-dependent insulin secretion via an orphan G-protein-coupled receptor. Soga T, Ohishi T, Matsui T, Saito T, Matsumoto M, Takasaki J, Matsumoto S, Kamohara M, Hiyama H, Yoshida S, Momose K, Ueda Y, Matsushime H, Kobori M, Furuichi K Biochem Biophys Res Commun. 2005 Jan 28; 326(4):744-51.
[29] -N-Oleoyldopamine Enhances Glucose Homeostasis through the Activation of GPR119. Zhi-Liang Chu Chris Carroll Ruoping Chen Jean Alfonso Veronica GutierrezHongmei He Annette Lucman Charles Xing Kristen Sebring Jinyao Zhou Molecular Endocrinology, Volume 24, Issue 1, 1 January 2010, Pages 161–170.
[30]- Deorphanization of a G protein-coupled receptor for oleoylethanolamide and its use in the discovery of small-molecule hypophagic agents. Overton HA, Babbs AJ, Doel SM, Fyfe MC, Gardner LS, Griffin G, Jackson HC, Procter MJ, Rasamison CM, Tang-Christensen M, Widdowson PS, Williams GM, Reynet C Cell Metab. 2006 Mar; 3(3):167-75.
[31] 24-Li Y, Hansotia T, Yusta B, Ris F, Halban PA, Drucker DJ. Glucagon-like peptide-1 receptor signaling modulates beta cell apoptosis. J Biol Chem. 2003;278:471–478.
[32] Upregulated insulin secretion in insulin-resistant mice: evidence of increased islet GLP1 receptor levels and GPR119-activated GLP1 secretion. Ahlkvist L, Brown K, Ahrén B. Endocr Connect. 2013 Mar 18;2(2):69-78. Print 2013 Jun 1.
[33] Gastric inhibitory polypeptide and glucagon-like peptide-1 in the pathogenesis of type 2 diabetes. Nauck MA, Baller B, Meier JJ. Diabetes. 2004 Dec;53 Suppl 3:S190-6.
[34] Gromada J, Brock B, Schmitz O, Rorsman P(2004). Glucagon-like peptide-1: regulation of insulin secretion and therapeutic potential. Basic Clin Pharmacol Toxicol 95: 252–262.
[35] The Multiple Actions of GLP-1 on the Process of Glucose-Stimulated Insulin Secretion. Patrick E. MacDonald, Wasim El-kholy, Michael J. Riedel, Anne Marie F. Salapatek, Peter E. Light, Michael B. Wheeler. Diabetes 2002 Dec; 51(suppl 3): S434-S442.
[36] Drucker DJ (2006). The biology of incretin hormones. Cell Metab 3: 153–165.
[37] Holst JJ (2006). Glucagon-like peptide-1: from extract to agent. The Claude Bernard Lecture, 2005. Diabetologia 49: 253–260.
[38] VENKATACHALAN, K. Y MONTELL, C. (2007) TRPchannels. Annu. Rev. Biochem. 76: 387-417.
[39] CATERINA, M.J. Y JULIUS, D.D. (2001) The vanilloid receptor: a molecular gateway to the pain pathway. Annu. Rev. Neurosci. 24: 487-517.
[40] Impaired nociception and pain sensation in mice lacking the capsaicin receptor. Caterina MJ, Leffler A, Malmberg AB, Martin WJ, Trafton J, Petersen-Zeitz KR, Koltzenburg M, Basbaum AI, Julius D Science. 2000 Apr 14; 288(5464):306-13.
[41] BELMONTE, C. Y VIANA, F. (2008) Molecular and cellular limits to somatosensory specificity. Mol. Pain. 4: 14.
[42] Cui M, Honore P, Zhong C, Gauvin D, Mikusa J, Hernandez G, Chandran P, Gomtsyan A, Brown B, Bayburt EK, Marsh K, Bianchi B, McDonald H, Niforatos W, Neelands TR, Moreland RB, Decker MW, Lee CH, Sullivan JP, Faltynek CR (2006). “TRPV1 receptors in the CNS play a key role in broad-spectrum analgesia of TRPV1 antagonists”. J. Neurosci. 26 (37): 9385–93.
[43] Cellular mechanisms of neurogenic inflammation.Richardson JD, Vasko MR J Pharmacol Exp Ther. 2002 Sep; 302(3):839-45.
[44] The capsaicin receptor: a heat-activated ion channel in the pain pathway. Caterina MJ, Schumacher MA, Tominaga M, Rosen TA, Levine JD, Julius D Nature. 1997 Oct 23; 389(6653):816-24.
[45]- Kym PR, Kort ME, Hutchins CW: Analgesic potential of TRPV1 antagonists. Biochem Pharmacol. 2009, 78: 211-216. 10.1016/j.bcp.2009.02.014
[46] Nilius B, OwsianikG. The transient receptor potential family of ion channels. Genome Biol. 2011;12(3):218.
[47] Canales iónicos Receptores de Potencial Transitorio y su papel protagónico en la terapia analgésica. DraC. Loipa Galán Martínez,I MSc. Rafael Damián Souto Cárdenas,II DraC. Suria Valdés García, III Dr. Enrique Minaberriet ConceiroIIIRev Cubana de Investigaciones Biomédicas. 2015;34(3).
[48]-BELMONTE, C. Y VIANA, F. (2008) Molecular and cellular limits to somatosensory specificity. Mol. Pain. 4: 14.
Temos uma equipa de especialistas à espera para responder a quaisquer perguntas