Le cannabis médical contient plus de 100 phytocannabinoïdes, les plus connus étant le tétrahydrocannabinol (THC) psychotrope et le cannabidiol (CBD) non psychotrope. Cependant, les plus de 500 constituants de la plante comprennent également d’autres substances biologiquement actives, notamment des terpènes et des flavonoïdes.
De nombreuses études et les expériences de nombreux patients souffrant de cannabis montrent que les préparations à base de la plante entière de cannabis, appelées préparations à spectre complet (fleurs de cannabis, extraits à spectre complet), sont souvent plus efficaces et mieux tolérées que les médicaments à base de cannabis isolés tels que le dronabinol (THC synthétique ou semi-synthétique). L’interaction positive entre les différents constituants de la plante est connue sous le nom d’effet d’entourage. L’interaction entre les cannabinoïdes et les terpènes fait l’objet de recherches intensives, et le rôle des flavonoïdes fait également l’objet de premières études. Nous donnons un aperçu des avantages des préparations à spectre complet pour la douleur, l’épilepsie et les troubles affectifs (dépression, trouble bipolaire, troubles anxieux).
Qu’est-ce que l’effet d’entourage?
L’effet d’entourage a été découvert en 1998 par le chimiste israélien Raphael Mechoulam et décrit les effets synergiques entre différents cannabinoïdes ainsi que d’autres constituants végétaux [1]. L’effet intra-entourage fait référence aux interactions entre différents cannabinoïdes. Par exemple, la combinaison du THC avec le CBD non psychotrope peut améliorer la biodisponibilité du THC et réduire l’effet psychotrope. Les effets inter-entourage correspondent aux interactions entre les cannabinoïdes et d’autres constituants végétaux tels que les terpènes et les flavonoïdes [2].
Full Spectrum, Broad Spectrum, isolé – quelle est la différence?
Le cannabis médical est utilisé sous différentes formes de dosage. En fonction de la composition des cannabinoïdes et des autres constituants de la plante, on distingue les médicaments à base de cannabis à spectre complet et les médicaments à base de cannabis isolé [3] :
Les fleurs de cannabis sont écrasées et inhalées à l’aide d’un vaporisateur. Des températures comprises entre 180 et 210 degrés Celsius sont recommandées [4]. À ces températures, non seulement les cannabinoïdes s’évaporent, mais aussi les terpènes, dont les points d’ébullition sont souvent plus bas. Par exemple, les monoterpènes tels que le limonène et le pinène bouillent entre 150 et 185 degrés Celsius [5]. Les patients qui consomment du cannabis bénéficient de l’effet d’entourage lorsqu’ils inhalent des fleurs de cannabis ou des extraits éthanoliques de cannabis.
Les extraits médicinaux de cannabis sont obtenus avec des solvants tels que le dioxyde de carbone liquide, l’éthanol ou l’huile d’olive. Selon la méthode de traitement et la composition, on distingue les cannabinoïdes isolés, les extraits à large spectre et les extraits à spectre complet [3] :
- Isolats de cannabinoïdes : phytocannabinoïdes purs tels que le THC ou le CBD.
- Extraits Broad Spectrum : extrait de cannabis à faible teneur en THC, dont le THC a été presque entièrement éliminé.
- Extraits Full Spectrum : outre le THC et le CBD, ils contiennent également des traces de cannabinoïdes, de terpènes, de flavonoïdes et d’autres constituants végétaux.
En raison de l’effet d’entourage entre les cannabinoïdes et d’autres constituants végétaux, les extraits à large spectre et les extraits à spectre complet sont considérés comme plus bénéfiques sur le plan thérapeutique [5].
En outre, les cannabinoïdes synthétiques sont utilisés en médecine. Le dronabinol – un synonyme de THC – est obtenu de manière semi-synthétique ou entièrement synthétique. Le nabilone, un dérivé entièrement synthétique du THC approuvé aux États-Unis, est utilisé pour traiter les nausées et les vomissements pendant la chimiothérapie et l’anorexie chez les patients atteints du VIH ou du SIDA [6]. Les cannabinoïdes synthétiques ne contiennent qu’une seule substance pure et n’ont donc pas d’effet d’entourage.
Quand les préparations Full Spectrum sont-elles inadaptées?
Malgré les avantages médicaux, les préparations à large spectre ou à spectre complet ne conviennent pas dans certains cas : Il s’agit par exemple d’intolérances aux terpènes. Des allergies de contact sont connues pour le limonène et le linalol oxydés [7]. Les athlètes de compétition ou d’autres personnes qui se soumettent régulièrement à des tests de dépistage de drogues ne devraient traiter le CBD qu’avec des isolats, car les préparations de CBD à spectre complet contiennent de petites quantités de THC qui peuvent entraîner des résultats positifs aux tests de dépistage de drogues [8]. Ces produits ne sont généralement pas non plus adaptés aux animaux de compagnie, car les terpènes peuvent provoquer une intoxication. Par exemple, le limonène et le linalol sont toxiques pour les chats [9].
Douleur et inflammation
Les effets bénéfiques du cannabis sur la douleur et l’inflammation sont bien étudiés. Cependant, jusqu’à présent, l’accent a été mis sur le THC et le CBD purs, tandis que les extraits à spectre complet ont été peu étudiés. Outre le THC et le CBD, d’autres cannabinoïdes tels que le cannabinol (CBN) et le cannabichromène (CBC) peuvent contribuer à soulager la douleur. En outre, les terpènes myrcène, alpha-pinène, bêta-caryophyllène et D-limonène ont des effets bénéfiques.
Effet d’entraînement entre les cannabinoïdes (notamment THC et CBD) et les terpènes pour la douleur et l’inflammation :
Les extraits Full Spectrum sous la forme du produit pharmaceutique fini Sativex, un spray oral contenant du THC et du CBD, ont été étudiés dans de nombreux essais cliniques chez des patients atteints de sclérose en plaques (SEP). Les cannabinoïdes ont été utilisés seuls ou en complément d’autres médicaments contre la SEP. Le spray oral a soulagé de nombreux symptômes : moins de douleurs neuropathiques (douleurs nerveuses), de raideur et de spasticité musculaires, et une meilleure qualité de sommeil. Ces études confirment que les préparations à spectre complet peuvent traiter efficacement ces symptômes. Sativex est approuvé pour le traitement de la spasticité chez les patients atteints de sclérose en plaques.
En revanche, une étude allemande publiée en 2017 n’a trouvé aucun effet significatif du dronabinol par rapport au placebo chez des patients atteints de SEP et souffrant de douleurs nerveuses. En revanche, les médicaments à base de THC pur sont souvent moins bien tolérés, entraînant une incidence plus élevée d’effets secondaires tels que des troubles cognitifs et des palpitations (tachycardie) [10].
Les patients souffrant de douleurs préfèrent les préparations Full Spectrum
Dans un article de synthèse, des chercheurs londoniens ont résumé les conclusions sur le rôle de l’effet de synergie et de l’effet d’entourage dans la douleur. Selon l’article, les patients souffrant de douleurs préfèrent nettement les préparations à Full Spectrum, car elles soulagent mieux la douleur et sont mieux tolérées. L’effet analgésique du THC est soutenu par le CBD : Chez les patients souffrant de douleurs non liées à une tumeur, le CBD présente un bon profil de sécurité, des effets analgésiques significatifs et une réduction de l’utilisation des analgésiques opiacés. Les effets psychotropes du THC sont atténués par le CBD. Par conséquent, les préparations équilibrées THC/CBD pourraient constituer un traitement efficace et bien toléré de la douleur [11].
Les patients souffrant de douleurs et de migraines préfèrent les variétés de cannabis à dominance Indica
Les terpènes, à l’exception du bêta-caryophyllène, ne se lient pas aux récepteurs cannabinoïdes mais ont des effets analgésiques via d’autres cibles (comme d’autres récepteurs, des canaux ioniques et des enzymes). Les fleurs de cannabis contiennent des compositions complètement différentes de cannabinoïdes, de terpènes, de flavonoïdes et d’autres composés végétaux secondaires, selon le chimiovar. Cette combinaison peut expliquer pourquoi de nombreux malades préfèrent les préparations à spectre complet aux substances isolées. Les patients souffrant de douleurs et de migraines préfèrent les fleurs de cannabis à dominante THC avec une faible teneur en CBD, contenant du bêta-caryophyllène et du myrcène comme principaux terpènes [12].
Des rapports différents entre les cannabinoïdes majeurs et mineurs et les terpènes peuvent expliquer ces différences d’effets. Certaines fleurs de cannabis sont particulièrement adaptées à une utilisation diurne en raison de leurs effets stimulants, tandis que les variétés sédatives sont préférées pour une utilisation nocturne.
Des effets synergiques ont également été décrits entre le cannabis et d’autres analgésiques. Ainsi, les deux systèmes endogènes d’inhibition de la douleur, le système endocannabinoïde et les systèmes opioïdes, sont interconnectés. Les endocannabinoïdes influencent les opioïdes endogènes et vice versa. Dans les modèles de douleur, le cannabis renforce les effets analgésiques des opioïdes et réduit la dépendance aux opioïdes. Les cannabinoïdes peuvent également soutenir les effets analgésiques des analgésiques non opioïdes tels que le diclofénac. La thérapie par le cannabis peut permettre de réduire la dose d’opioïdes et d’autres analgésiques et donc de réduire les effets secondaires tels que l’inconfort gastro-intestinal ou la dépendance [13].
Epilepsie
Dans une méta-analyse publiée en 2018, des chercheurs brésiliens ont examiné 199 publications sur les médicaments à base de CBD impliquant un total de 670 personnes souffrant d’épilepsie résistante au traitement. Les résultats de cette revue de la littérature ont été très encourageants : près des deux tiers des malades (399 sur 622 individus, 64%) ont été capables de diminuer la fréquence de leurs crises avec le CBD. Les préparations à spectre complet étaient nettement supérieures aux médicaments à base de CBD pur : Sous les extraits à spectre complet dominés par le CBD, près des trois quarts (318 sujets sur 447, 71 %) ont signalé une diminution des crises. En revanche, les crises ont diminué sous traitement par CBD pur chez près de la moitié des sujets (81 sur 175, 46 %) [14,15].
Les extraits de CBD Full Spectrum sont mieux tolérés
En outre, la dose de CBD requise était plus faible avec l’extrait à spectre complet : alors que 6 mg/kg/jour étaient suffisants avec l’extrait à spectre complet à dominante CBD, des doses beaucoup plus élevées de 25,3 mg/kg/jour étaient nécessaires pour contrôler les crises avec l’isolat CBD. L’utilisation d’extraits à spectre complet permet donc d’économiser des cannabinoïdes. Un autre avantage est la meilleure tolérance des produits à spectre complet : Alors que 76 % des patients ont souffert d’effets secondaires légers et 26 % d’effets secondaires graves avec l’isolat de CBD, ces effets indésirables étaient moins fréquents avec l’extrait de CBD à spectre complet, avec respectivement 33 % et 7 %.
En outre, 11 essais cliniques impliquant des patients épileptiques, principalement des enfants, ont été évalués : Cinq études ont examiné le CBD pur et six études ont examiné les extraits riches en CBD à spectre complet. Le meilleur résultat provient d’une étude israélienne publiée en 2016 sur des enfants traités avec des extraits riches en CBD au département de neurologie pédiatrique du Sheba Medical Center : 89 % des 74 participants ont eu moins de crises. En fait, lorsque les 11 études ont été analysées, la fréquence des crises a été réduite de plus de 70 % chez environ un tiers (83 sujets sur 311, 27 %) des personnes concernées [14,15].
L’extrait intégral de CBD améliore les symptômes d’accompagnement chez les patients atteints d’épilepsie
En outre, un extrait de CBD Full Spectrum a également atténué d’autres symptômes chez les épileptiques : l’attention, la qualité du sommeil, l’humeur, le comportement et l’agressivité, le langage et la cognition, ainsi que les fonctions motrices se sont améliorés. Ces effets positifs n’ont pas été observés dans les études portant sur le CBD seul. Une limitation est que toutes les études n’ont pas examiné les symptômes concomitants, et que toute médication concomitante avec des médicaments antiépileptiques peut également avoir réduit les crises. Le CBD est considéré comme étant aussi sûr que les autres médicaments antiépileptiques selon les preuves scientifiques actuelles, mais il n’est pas sans risque. Les effets secondaires les plus courants sont les changements d’appétit, l’insomnie, les troubles gastro-intestinaux et la diarrhée, les changements de poids, la fatigue et les nausées. Des effets secondaires moins fréquents mais graves sont survenus, notamment une thrombocytopénie et une altération des taux d’enzymes hépatiques [14,15].
Étude préclinique: L’acide cannabidiolique (CBDA) renforce les effets anticonvulsivants du CBD
Une équipe de chercheurs américains a montré que l’acide cannabidiol (CBDA), le précurseur non décarboxylé du CBD, renforce les effets anticonvulsivants dans une étude préclinique sur des rats publiée en 2021. Les chercheurs ont étudié trois préparations de cannabinoïdes et ont comparé leurs effets anticonvulsivants.
- Extrait à spectre partiel riche en CBDA (chylobinoïde) : contient 74,5 % de CBDA ainsi que d’autres cannabinoïdes.
- CBDA cristallin de haute pureté stabilisé avec des ions de magnésium (Mg-CBDA) : contient 92,8 % de CBDA, ne contient aucun autre cannabinoïde.
- Cannabis isolé (CBD): CBD pur sans autres cannabinoides
Les trois préparations à base de cannabis, c’est-à-dire à la fois le CBD et le précurseur CBDA, ont protégé les animaux contre les crises expérimentales de manière dose-dépendante. Il est intéressant de comparer les deux préparations contenant du CBDA, le chylobinoïde (74,5 % de CBDA) et le magnésium-CBDA (92,8 % de CBDA) : le chylobinoïde contient moins de CBDA que le magnésium-CBDA de haute pureté, mais d’autres cannabinoïdes. Pour obtenir un effet anticonvulsivant, une dose plus faible de CBDA était suffisante pour le chylobinoïde. Il est possible que les autres cannabinoïdes présents dans le chylobinoïde renforcent l’effet anticonvulsivant de la CBDA. Globalement, le modèle animal montre que les extraits de cannabis riches en CBDA ont des effets anticonvulsivants similaires à ceux du CBD. Les résultats soutiennent l’effet d’entourage [16].
Troubles affectifs et troubles anxieux
Les troubles affectifs comprennent, par exemple, la dépression, les troubles anxieux et le trouble bipolaire (maladie maniaco-dépressive). Les médicaments tels que les antidépresseurs les soulagent en agissant sur les neurotransmetteurs norépinéphrine, sérotonine et dopamine. Ces neurotransmetteurs contrôlent les émotions et les comportements tels que l’humeur, la vigilance (éveil), la motivation, la fatigue et l’agitation psychomotrice. Les traitements médicamenteux actuels ne soulagent les troubles de l’humeur que chez 60 à 70 % des personnes concernées. C’est pourquoi les cannabinoïdes THC et CBD, en particulier, sont considérés comme une nouvelle option thérapeutique.
Les effets anxiolytiques et antidépresseurs du CBD sont basés sur une sorte d' »effet d’entourage » entre le système endocannabinoïde (ECS) et d’autres systèmes de récepteurs : Le système endocannabinoïde, le système noradrénaline et le système sérotonine sont connus pour interagir les uns avec les autres. Le CBD active les récepteurs cannabinoïdes-1 présynaptiques, entraînant une diminution de la libération du neurotransmetteur acétylcholine par le système nerveux sympathique [17].
Enquête au Canada: Les patients souffrant d’anxiété préfèrent les variétés de cannabis présentant des profils spécifiques de terpènes et de cannabinoïdes
Une étude canadienne publiée en 2018 a mené une enquête examinant les différentes variétés de cannabis pour l’anxiété. Elle a interrogé 442 personnes âgées de 40 à 59 ans qui consomment des produits à base de cannabis dans un dispensaire agréé. Plus de la moitié (60 %) ont déclaré utiliser du cannabis pour soulager l’anxiété. Un trouble anxieux diagnostiqué était présent chez 15 % des répondants. Les participants ont évalué les effets de soulagement de l’anxiété sur une échelle de Likert en 10 points, les scores les plus élevés indiquant de meilleurs résultats de traitement. Le cannabis est efficace pour soulager l’anxiété : 260 répondants ayant déclaré que l’anxiété était la raison de leur consommation ont jugé le cannabis efficace (8,03 sur l’échelle de Likert).
Pour déterminer les variétés de cannabis les plus efficaces, les participants ont été invités à sélectionner les variétés les plus et les moins efficaces parmi 25 variétés de cannabis, plusieurs choix étant possibles :
- Graines les plus efficaces: Bubba Kush, Skywalker OG, Blueberry Lamsbread, Kosher Kush
- Graines les moins efficaces: Chocolope, Blueberry Lamsbread, CBD Shark, Tangerine Dream
L’équipe de recherche a ensuite analysé les profils cannabinoïdes et terpènes de ces souches afin de déterminer les relations entre les chimiotypes et les effets anxiolytiques :
- Les meilleures souches anxiolytiques sont principalement des variétés de Kush (Bubba Kush, Skywalker OG [19], Kosher Kush) avec des profils terpéniques similaires : Trans-nerolidol, beta-caryophyllène, alpha-pinène et D-limonène. Génétiquement, elles sont dérivées de variétés locales des montagnes Kush en Asie centrale. La présence de trans-nerolidol était significativement associée à un meilleur soulagement de l’anxiété. Les effets anxiolytiques de l’alpha-pinène et du D-limonène, connus par des études antérieures, ont également été confirmés.
- Les variétés moins anxiolytiques présentaient un profil terpénique divergent : Terpinolène, Guaiol, Myrcène, Beta-Caryophyllène, et D-Limonène. Selon l’évaluation, le guaiol et le terpinolène peuvent avoir des effets d’augmentation de l’anxiété : Les trois quarts des souches les plus inefficaces contiennent du guaiol, alors qu’il est absent des souches efficaces. La Chocolope, la seule souche contenant du terpinolène, un terpène aux effets plus stimulants, anxiolytiques et anti-analgésiques (augmentant la douleur), a reçu le plus de « votes négatifs ».
Le pain Lamsbread à la myrtille, une variété riche en myrcène, a été évalué différemment par les participants en ce qui concerne l’anxiété. Selon l’équipe de recherche, les différents symptômes et les caractéristiques biochimiques des personnes concernées peuvent jouer un rôle.
En résumé, le trans-nerolidol est le terpène le plus important dans les meilleures variétés de cannabis, celles qui soulagent l’anxiété. Dans les souches moins puissantes, le myrcène est le terpène le plus courant. Le gaïol et le terpinolène peuvent exacerber l’anxiété existante. Les variétés les plus anxiolytiques contiennent plus de THC et moins de CBD. Malgré des symptômes similaires, les différentes variétés de cannabis affectent chaque personne différemment.
Des études contrôlées sont nécessaires pour mieux comprendre comment les différentes souches agissent sur l’anxiété. Il sera ainsi plus facile pour les patients de trouver la meilleure souche pour eux. Des recherches devraient également être menées pour comprendre pourquoi certaines personnes réagissent en augmentant leur anxiété [18].
Conclusion
Les préparations Full Spectrum contiennent non seulement des cannabinoïdes, mais aussi des terpènes, des flavonoïdes et d’autres constituants végétaux. Leur interaction est connue sous le nom d’effet d’entourage et joue un rôle important dans l’effet et la tolérance. De nombreux patients préfèrent les fleurs de cannabis et les extraits à spectre complet aux agents uniques tels que le Dronabinol.
Des études cliniques et des enquêtes montrent que les personnes souffrant de douleur, d’inflammation ou d’anxiété utilisent des variétés de cannabis présentant des profils spécifiques de cannabinoïdes et de terpènes. Des études sur des patients épileptiques recevant des médicaments à base de CBD ont également montré un meilleur contrôle des crises avec une meilleure tolérance des préparations à spectre complet. Des études menées sur des rats ont montré que le CBDA, un précurseur du CBD, a également des effets anticonvulsifs. Contrairement au THC, le CBD n’a pas d’effets psychotropes, ce qui rend les variétés de cannabis riches en CBD ou équilibrées en THC/CBD particulièrement adaptées au début du traitement.
Actuellement, il existe peu d’études sur l’effet d’entourage. Les futurs essais cliniques avec des préparations à spectre complet fourniront davantage d’informations sur les ratios de principes actifs avantageux entre cannabinoïdes, terpènes et flavonoïdes dans des troubles spécifiques. Cela facilitera la sélection des souches pour les patients. Cependant, les essais et les erreurs sont essentiels car même avec la même teneur en THC, CBD et terpènes, le cannabis affecte chaque personne différemment. Les patients doivent donc prêter attention aux signaux de leur corps et travailler avec leur médecin pour trouver la préparation optimale de cannabis qui soulagera le mieux les symptômes avec le moins d’effets indésirables possible.
Sources
[1] Russo EB. Taming THC: potential cannabis synergy and phytocannabinoid-terpenoid entourage effects. Br J Pharmacol. 2011;163(7):1344-1364. doi:10.1111/j.1476-5381.2011.01238.x
[2] Koltai H, Namdar D. Cannabis Phytomolecule ‘Entourage’: From Domestication to Medical Use. Trends Plant Sci. 2020;25(10):976-984. doi:10.1016/j.tplants.2020.04.007
[3] Cather JC, Cather JC. Cannabidiol primer for healthcare professionals. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2020;33(3):376-379. Published 2020 Jul 6. doi:10.1080/08998280.2020.1775437
[2] https://www.vapormed.com/en/amfile/file/download/file/351/product/169/
[5] Cox-Georgian D, Ramadoss N, Dona C, Basu C. Therapeutic and Medicinal Uses of Terpenes. Medicinal Plants. 2019 Nov 12:333–59. doi: 10.1007/978-3-030-31269-5_15. PMCID: PMC7120914.
[6] Institute of Medicine (US); Joy JE, Watson SJ Jr., Benson JA Jr., editors. Marijuana and Medicine: Assessing the Science Base. Washington (DC): National Academies Press (US); 1999. 5, Development of Cannabinoid Drugs. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK230708/
[7] Karlberg AT, Lepoittevin JP. One hundred years of allergic contact dermatitis due to oxidized terpenes: What we can learn from old research on turpentine allergy. Contact Dermatitis. 2021;85(6):627-636. doi:10.1111/cod.13962
[8] https://www.wada-ama.org/sites/default/files/resources/files/2022list_final_en.pdf
[9]Hooser SB. Toxicology of selected pesticides, drugs, and chemicals. D-limonene, linalool, and crude citrus oil extracts. Vet Clin North Am Small Anim Pract. 1990;20(2):383-385. doi:10.1016/s0195-5616(90)50032-7
[10] Maayah ZH, Takahara S, Ferdaoussi M, Dyck JRB. The molecular mechanisms that underpin the biological benefits of full-spectrum cannabis extract in the treatment of neuropathic pain and inflammation. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2020;1866(7):165771. doi:10.1016/j.bbadis.2020.165771
[11] Anand U, Pacchetti B, Anand P, Sodergren MH. Cannabis-based medicines and pain: a review of potential synergistic and entourage effects. Pain Manag. 2021;11(4):395-403. doi:10.2217/pmt-2020-0110
[12] Baron EP. Medicinal Properties of Cannabinoids, Terpenes, and Flavonoids in Cannabis, and Benefits in Migraine, Headache, and Pain: An Update on Current Evidence and Cannabis Science. Headache. 2018;58(7):1139-1186. doi:10.1111/head.13345
[13] Pryce G, Baker D. Potential control of multiple sclerosis by cannabis and the endocannabinoid system. CNS Neurol. Disord. Drug Targets 11(5), 624–641 (2012). Crossref. PubMed.
[14] FA, da Silva LR, Coan AC. Potential Clinical Benefits of CBD-Rich Cannabis Extracts Over Purified CBD in Treatment-Resistant Epilepsy: Observational Data Meta-analysis [published correction appears in Front Neurol. 2019 Jan 10;9:1050]. Front Neurol. 2018;9:759. Published 2018 Sep 12. doi:10.3389/fneur.2018.00759
[15] Pamplona FA, da Silva LR, Coan AC. Corrigendum: Potential Clinical Benefits of CBD-Rich Cannabis Extracts Over Purified CBD in Treatment-Resistant Epilepsy: Observational Data Meta-analysis. Front Neurol. 2019;9:1050. Published 2019 Jan 10. doi:10.3389/fneur.2018.01050
[16] Goerl B, Watkins S, Metcalf C, Smith M, Beenhakker M. Cannabidiolic acid exhibits entourage-like improvements of anticonvulsant activity in an acute rat model of seizures. Epilepsy Res. 2021;169:106525. doi:10.1016/j.eplepsyres.2020.106525
[17] Ferber SG, Namdar D, Hen-Shoval D, et al. The « Entourage Effect »: Terpenes Coupled with Cannabinoids for the Treatment of Mood Disorders and Anxiety Disorders. Curr Neuropharmacol. 2020;18(2):87-96. doi:10.2174/1570159X17666190903103923
[18] Kamal BS, Kamal F, Lantela DE. Cannabis and the Anxiety of Fragmentation-A Systems Approach for Finding an Anxiolytic Cannabis Chemotype. Front Neurosci. 2018;12:730. Published 2018 Oct 22. doi:10.3389/fnins.2018.00730
[19] https://www.leafly.com/brands/tilray/products/tilray-skywalker-og