Les bactéries sont des organismes unicellulaires. Certaines sont naturellement présentes à l’intérieur du corps et contribuent à son bon fonctionnement. Les antibiotiques sont des médicaments destinés à combattre les infections bactériennes. Cependant, les bactéries peuvent développer une résistance au médicament destiné à les détruire : c’est ce qu’on appelle la résistance aux antibiotiques. Cela représente un véritable problème dans la mesure où les maladies autrefois facilement traitables avec des antibiotiques de première génération deviennent incurables, ce qui augmente les risques d’infection.

De plus, les bactéries résistantes sont souvent plus difficiles à tuer, ce qui peut aggraver les infections potentielles. Par conséquent, la recherche médicale est chargée de trouver un moyen de contourner la résistance aux antibiotiques.

Les bactéries libèrent des vésicules membranaires

Identifier une bactérie est particulièrement important en médecine, car le choix de l’antibiotique à utiliser dépend de l’espèce bactérienne responsable de l’infection. La technique la plus couramment utilisée pour la détection des bactéries est la coloration de Gram, qui permet l’identification du micro-organisme en fonction de sa structure. Ce procédé divise les bactéries en deux catégories : les bactéries à Gram négatif et les bactéries à Gram positif. Cependant, la coloration de Gram a ses limites.[1]  Les bactéries à Gram positifs et les bactéries Gram négatifs, dans une plus grande mesure, produisent toutes deux des vésicules membranaires (VM).

Vésicules membranaires et résistance aux antibiotiques

Les VM sont impliquées dans divers processus biologiques tels que la virulence et la dissémination des toxines, le transfert horizontal de gènes, l’exportation de métabolites cellulaires et la communication inter-cellulaire. Ils protègent également la population bactérienne de certains antibiotiques. Enfin, les VM ont une action immunomodulatrice, ce qui suscite l’intérêt des communautés de recherche car elles pourraient transporter divers composés qui peuvent être utilisés comme vaccins ou médicaments anticancéreux.[2]

L’effet immunorégulateur des cannabinoïdes pendant l’infection bactérienne

Le système endocannabinoïde (SEC) est un système de signalisation biologique. Il est composé de neurotransmetteurs, appelés endocannabinoïdes, qui se lient aux récepteurs cannabinoïdes. Il a été prouvé que le système immunitaire est régulé par le SEC, dans la mesure où les récepteurs cannabinoïdes sont présents dans les cellules immunitaires.

Le SEC n’est pas seulement activé par les endocannabinoïdes lorsque cela est nécessaire, mais aussi par d’autres cannabinoïdes tels que les phytocannabinoïdes (présents dans la plante de marijuana). Dans la mesure où ils activent le SEC, les cannabinoïdes ont un rôle immunorégulateur dans les maladies infectieuses et ont une forte activité bactérienne, même contre certaines souches résistantes aux antibiotiques.[3]

Parmi ces phytocannabinoïdes, le cannabidiol (CBD) s’est révélé particulièrement intéressant. Le CBD est connu pour ses propriétés anti-inflammatoires, antioxydantes et anticancéreuses. Une étude précédente suggère que les effets anticancéreux du CBD pourraient être en partie dus à son effet inhibiteur sur la biogénèse des exosomes et des microvésicules (MV) (libérées au niveau du cancer), qui sont des structures lipidiques à double couche produites par les cellules et impliquées dans la communication cellulaire par transfert du matériel génétique et des protéines.[4]

Une nouvelle étude, dont les résultats ont été publiés en septembre 2019, visait à déterminer si des effets modulateurs similaires du CBD être utilisés pour sensibiliser les bactéries aux antibiotiques.

« Le cannabidiol est un nouveau modulateur des vésicules membranaires bactériennes »

Expérience

Par analyse in vitro, l’étude visait à évaluer les effets potentiels du CBD sur la libération de vésicules membranaires (VM) par les bactéries, le profil des VM ainsi que les effets antibactériens des traitements au CBD associés aux différents antibiotiques.

Deux bactéries ont été utilisées pour la culture : le Escherichia coli (bactérie à Gram négatif) et le Staphylococcus aureus (bactérie à Gram positif). Une culture de chaque a servi de témoin et les autres ont été traitées avec du CBD. Deux doses différentes de CBD ont été utilisées : 1µM et 5µM.

Résultats

Premièrement, le CBD a réduit de façon significative la libération de VM dans le cas du E. coli (Gram négatif) mais il a eu un effet négligeable sur la libération de VM dans le cas du S. aureus (Gram positif). Dans le cas du E. coli, la dose de 1µM de CBD a davantage inhibé la libération de VM que la dose supérieure de 5µM. Cela peut s’expliquer par l’effet biphasique du CBD.

Deuxièmement, la concentration de 1µM de CBD a considérablement augmenté le nombre de VM de 500 nm libérées dans le cas du E. coli. Cet effet sur le profil des VM libérées était négligeable dans le cas des cultures témoins ainsi que dans le cas des cultures traitées au CBD de concentration 5µM. Ce changement de profil est important car les recherches récentes reconnaissent l’importance de la taille des VM pour leur entrée et leur absorption par les cellules, ainsi que l’existence d’une sous-population de VM.

D’autres études sont ici nécessaires pour comprendre non seulement pourquoi et comment le CBD affecte la formation et la libération des VM, mais aussi comment elle agit en tant qu’agent antibactérien.  Le changement dans le profil protéomique pourrait être une piste. En effet, l’expérience souligne que la composition protéique des VM provenant d’E. coli non traitées diffère de la composition protéique des VM d’E. coli traitées au CBD (cinq protéines n’étaient plus présentes). Les protéines en question étaient liées au processus métabolique, à la respiration cellulaire et aux fonctions antibiotiques.

Enfin, des traitements contenant uniquement des antibiotiques et des traitements combinant des antibiotiques et du CBD ont été appliqués. Les bactéries E. coli (à Gram négatif) se sont révélées beaucoup plus sensibles à une application combinatoire de CBD avec l’érythromycine, la vancomycine, la rifampicine et la kanamycine mais pas du tout à la colistine. Dans le cas des bactéries S. aureus (à Gram positif), le CBD et la kanamycine étaient la seule combinaison efficace. La différence dans l’efficacité des différentes combinaisons peut s’expliquer par les différents modes d’action des antibiotiques utilisés. La sensibilité réduite des bactéries à Gram positif à la combinaison du CBD et d’antibiotiques par rapport aux bactéries à Gram négatif concorde avec le fait que le CBD a un effet négligeable sur la quantité de VM libérées dans le cas des bactéries à Gram positif. Cela montre plus généralement que les VM ont un rôle important dans la résistance aux antibiotiques. Il a été démontré que les VM absorbent les agents antimicrobiens. Par conséquent, l’inhibition de la libération de VM de bactéries spécifiques grâce aux traitements au CBD et sa combination avec des antibiotiques pourraient aider à réduire la résistance aux antibiotiques.[5]

En conclusion, l’effet inhibiteur du CBD sur les vésicules membranaires bactériennes pourrait accroître leur sensibilité aux antibiotiques, en particulier pour les souches Gram négatif. L’utilisation du CBD combiné avec des antibiotiques spécifiques est donc une solution potentielle pour réduire la résistance aux antibiotiques. Cependant, des études plus approfondies sont nécessaires pour comprendre plus précisément le mécanisme d’action du CBD.

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[1] Woods GL. Detection of infection or infectious agent by use of citologic and histologic stains, Clin Microbriol Rev. 1996 Jul. 9 (3):382-404

[2] Toyofuku, M. et alt. (2018). Types and origins of bacterial membrane vesicles. Nature Reviews Microbiology. doi:10.1038/s41579-018-0112-2

[3] Hernández-Cervantes, R., et alt. (2017). Immunoregulatory Role of Cannabinoids during Infectious Disease. Neuroimmunomodulation, 24(4-5), 183–199. doi:10.1159/000481824

[4] Kosgodage, U. S., et alt. (2018). Cannabidiol (CBD) Is a Novel Inhibitor for Exosome and Microvesicle (EMV) Release in Cancer. Frontiers in pharmacology, 9, 889. doi:10.3389/fphar.2018.00889

[5] Kosgodage, U. S., et alt. (2019). Cannabidiol Is a Novel Modulator of Bacterial Membrane Vesicles. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, 9, 324. doi:10.3389/fcimb.2019.00324