Se han realizado varias investigaciones sobre el papel del sistema endocannabinoide en los sistemas reproductivos.  Se ha descubierto que el sistema endocannabinoide es, de hecho, crucial para un sistema reproductivo saludable y fértil tanto en hombres como en mujeres.  Hoy en día, el SEC se considera un sistema principal profundamente involucrado en el control de varios procesos fisiológicos, incluyendo la fertilidad.

¿Qué es el sistema endocannabinoide?

El sistema endocannabinoide está formado por receptores cannabinoides esenciales para mantener las funciones corporales.  Los dos endocannabinoides más estudiados son la N-arachidonoylethanolamina (anandamida; AEA) y el 2-arachidonoylglicerol (2-AG). Ambos se unen para activar dos receptores acoplados a la proteína G (GPCR): el receptor cannabinoide 1 y 2, CB1 y CB2 respectivamente. El CB1 reside principalmente en el sistema nervioso central (SNC) y el CB2 en las células del sistema inmunológico. En general, los receptores del SEC ejercen un fuerte impacto en la fertilidad, la reproducción y la función endocrina.

El sistema endocannabinoide en los sistemas reproductivos

En el sistema reproductivo femenino

En los humanos, la AEA y la amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH) se han encontrado en los ovarios, los oviductos, el endometrio y el miometrio. De hecho, el sistema endocannabinoide se ha descubierto en la foliculogénesis, la maduración de los ovocitos y la secreción endocrina de los ovarios, el transporte de embriones por los oviductos, la implantación, la decidualización uterina y la placentación. Además, los altos niveles de endocannabinoides y cannabinoides exógenos inhiben la liberación de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), la hormona luteinizante (LH), la hormona estimulante de folículos (FSH), el estrógeno y la progesterona) a través de una intrincada diafonía entre el eje hipotalámico (CB1)-pituitario (CB1)-ovárico (CB1/CB2/FAAH/NAPE-PLD). El ciclo ovárico está controlado por las hormonas secretadas por estas tres estructuras.[1]

Además, los altos niveles de AEA son degradados por la COX-2, lo que lleva a la creación de ácido araquidónico, necesario para producir PGE2, que ayuda a la maduración del óvulo. Curiosamente, el CB2 estaba presente en los niveles más altos en los folículos ováricos en comparación con el CB1, y se detecta en el óvulo sólo en una etapa tardía de desarrollo.2

El SEC y la fertilización

Una vez que los espermatozoides son liberados en la vagina, nadan desde el cérvix hasta el oviducto y la activación de CB1 y CB2 está involucrada. La activación de CB1 produce células inmóviles, mientras que la CB2 retrasa la motilidad de los espermatozoides. Estas condiciones son necesarias para asegurar la presencia de suficientes espermatozoides competentes en el momento de la ovulación.

Además, los estudios preclínicos demostraron que, a lo largo del tracto uterino, tanto en los fluidos uterinos como en el plasma seminal, los niveles elevados de AEA pueden impedir la capacitación precoz (maduración de los espermatozoides) y la posterior reacción acrosómica «fuera de lugar» (cabeza en los espermatozoides que contiene enzimas digestivas) en los espermatozoides recién eyaculados vía CB1.

Una vez que los espermatozoides llegan al óvulo, se exponen a una concentración progresivamente reducida de AEA y la capacitación espermática es finalmente completa, pero la concentración de AEA sigue siendo suficiente para la activación del TRPV1 que continúa impidiendo la reacción acrosómica espontánea. Por consiguiente, la reacción del acrosoma solo comenzará a partir de la interacción esperma-óvulo. De hecho, la exposición prolongada de los espermatozoides humanos al antagonista del TRPV1 (capsazepina) inhibió la fusión esperma-óvulo.

El sistema endocannabinoide y el embarazo ectópico

Después de una fecundación exitosa, se producen una serie de divisiones celulares formando un blastocito que posteriormente forma el embrión. En las mujeres con embarazo ectópico, se encontraron niveles más altos de AEA en el tejido oviductal. Estos resultados se asociaron con un bajo desarrollo de blastocitos, retención oviductal de embriones y fracaso de la implantación. Mientras que en las trompas de Falopio, el CB1 y el FAAH se expresaban de manera baja pero no el CB2. Se ha planteado la hipótesis de que el CB1 regula la señalización adrenérgica que afecta a la contracción muscular.

El SEC y la implantación

Después de que los espermatozoides y el óvulo se encuentran en la porción central de la trompa de Falopio y forman el blastocisto, un gradiente de AEA creciente ayuda al viaje para llegar a la implantación en el útero, evitando la implantación extrauterina, de modo que el bajo contenido de AEA debe mantenerse en el lugar de la implantación. De hecho, la implantación de un blastocito aumenta la FAAH, lo que reduce los niveles de AEA.

El SEC y las etapas del embarazo

En los primeros tres meses de embarazo se necesita una alta expresión de CB1 y una disminución de la proporción de NAPE.PLD/FAAH y bajos niveles de AEA para un embarazo exitoso, mientras que durante la etapa final del embarazo, la baja expresión de CB1 y los altos niveles de AEA son vitales para el inicio oportuno del trabajo de parto.

En el sistema reproductivo masculino

Las células de sertoli, las células de soporte localizadas dentro de los túbulos seminíferos, proporcionan un entorno protector único para el desarrollo de los espermatozoides durante la espermatogénesis. Su función principal es proporcionar las hormonas, factores de crecimiento y otras glicoproteínas necesarias para la nutrición del esperma, así como para formar la barrera de la prueba sanguínea. El sistema endocannabinoide entra en juego ya que ha sido detectado en diferentes etapas de desarrollo.

Además, el CB2 ha demostrado tener un papel crucial en las fases mitótica y miótica de la espermatogénesis, pero no durante el proceso tardío de la espermiogénesis, que es responsable de la transformación de las espermátides en espermatozoides.

Por otra parte, antes de la eyaculación, los espermatozoides pueden adquirir una motilidad precoz si hay una interrupción del CB1, según los estudios preclínicos. En los datos de esperma humano, los niveles elevados de AEA activan el CB1 o la TPRV1, y promueven la capacidad de fertilización de los espermatozoides durante la capacitación, por otro lado, el AEA compromete la motilidad de una manera de activación de CB1 que implica la glicólisis, la respiración celular y la inhibición de la actividad mitocondrial.[2]

En otro artículo reciente se estudió la caracterización y localización de los componentes de la SEC en los testículos humanos adultos. Los resultados mostraron la presencia de 2-AG, proteínas endocannabinoides sintetizadoras; la diacilglicerol lipasa (DAGL) y la fosfolipasa D específica de la N-acetildilletanolamina (NAPE-PLD) fueron confirmadas en células germinales y células somáticas. Respectivamente, se identificaron receptores cannabinoides, el CB1 y CB2, en bajos niveles en células germinales postmióticas y células de Leydig y peritubulares, enzimas cannabinoides; lipasa monoacilglicerólica (MGLL) en células de Sertoli, y la amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH) en espermatozoides tardíos y células germinales postmióticas. Los resultados son relevantes en relación a los estudios que muestran el vínculo entre la calidad del semen, y los niveles de hormonas reproductivas, y el consumo de cannabis en hombres jóvenes.[3]

Los efectos de los cannabinoides en la reproducción y la fertilidad

Se han realizado varios estudios para averiguar cómo el cannabidiol (CBD) o el tetrahidrocannabinol (THC) pueden afectar a los sistemas reproductivos. Sin embargo, la mayoría de estos estudios fueron experimentados en ratas y pueden no corresponder completamente a los humanos.  Por ejemplo, un estudio discutió la exposición crónica al CBD en ratones que promovió el deterioro funcional en el comportamiento sexual y la fertilidad. [4]

A lo largo de los años, el uso del cannabis, principalmente su componente THC, se ha asociado con anomalías en los espermatozoides, disminución de la motilidad de los espermatozoides y cambios estructurales en los testículos.  Sin embargo, la fertilidad de los espermatozoides así como la generación de embriones sigue siendo poco clara, e incluso se ha demostrado que el uso crónico de THC no muestra cambios en la motilidad o concentración de los espermatozoides ni genera ningún cambio de metilación en el cerebro y en los embriones generados mediante la fertilización in vitro (FIV). Además, la producción de embriones por FIV no fue diferente utilizando espermatozoides tanto de los de THC como de los de los ratones de control.

Los efectos del tratamiento crónico con THC en la producción de embriones mediante la fertilización in vitro demostraron que la exposición no afectaba la capacidad de los espermatozoides para fertilizar ovocitos in vitro y la capacidad de producir embriones hasta las etapas de preimplantación.

Este estudio va en contra de la creencia de que el consumo de THC tiene un impacto negativo en los procesos reproductivos masculinos y femeninos. Curiosamente, no existen estudios reales sobre el potencial de fertilidad de ningún mamífero que haya consumido cannabis continuamente.  A pesar de que la ruta de consumo de THC utilizada en este estudio no se utiliza en humanos, lo que hace que no se pueda realizar una traducción directa de este estudio a los humanos, una vez que el THC está dentro de un organismo, la farmacocinética y la unión molecular del THC es similar en todos los modelos experimentales.

Sin embargo, aunque pueda parecer que el cannabis o algunos de sus compuestos, son capaces de actuar en las gónadas masculinas, al analizar y tener en cuenta todos los datos, los investigadores creen que afirmar el cannabis reduce la fertilidad masculina es alarmante y no es del todo cierto. De hecho, en todos los estudios realizados en seres humanos, los resultados de los análisis de esperma se mantuvieron dentro de los límites normales y probablemente no habrían afectado a la fertilidad real.[5]

En conclusión, tanto si el cannabis afecta de manera importante a los sistemas reproductivos como si no, los estudios pueden demostrar que el sistema endocannabinoide en los sistemas reproductivos desempeña un papel importante para su equilibrio y funciones.

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[1] Walker, O. L. S., et alt. (2019). The role of the endocannabinoid system in female reproductive tissues. Journal of Ovarian Research, 12(1). doi:10.1186/s13048-018-0478-9

[2] Battista, N. et alt. (2015). Endocannabinoids and Reproductive Events in Health and Disease. Endocannabinoids, 341–365. doi:10.1007/978-3-319-20825-1_12

[3] Nielsen, J.E., et alt. Characterisation and localisation of the endocannabinoid system components in the adult human testis. Sci Rep 9, 12866 (2019) doi:10.1038/s41598-019-49177-y

[4] Carvalho, R. K., et alt. (2018). Chronic cannabidiol exposure promotes functional impairment in sexual behavior and fertility of male mice. Reproductive Toxicology. doi:10.1016/j.reprotox.2018.06.013

[5] López-Cardona, A. et alt. (2018). Effect of chronic THC administration in the reproductive organs of male mice, spermatozoa and in vitro fertilization. Biochemical Pharmacology. doi:10.1016/j.bcp.2018.07.045

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