Houve várias pesquisas realizadas para descobrir o papel do sistema endocanabinóide nos sistemas reprodutivos. Verificou-se que o sistema endocanabinóide (ECS, por sua sigla em inglês) é de fato crucial para um sistema reprodutivo saudável e fértil em homens e mulheres. Até ao momento, o ECS é considerado um sistema mestre profundamente envolvido no controle de vários processos fisiológicos, incluindo a fertilidade.
O que é o sistema endocanabinóide?
O sistema endocanabinóide consiste em recetores canabinóides, essenciais para manter as funções corporais regulares. Os dois endocanabinóides mais extensivamente estudados são a N-araquidonoyetanolamina (anandamida; AEA) e o 2-araquidonoylglicerol (2-AG). AEA e 2-AG ligam-se para ativar dois recetores acoplados à proteína G (GPCR): recetores canabinóides 1 e 2, CB1 e CB2, respetivamente. O CB1 reside principalmente no sistema nervoso central (SNC) e o CB2 nas células do sistema imunológico. No geral, os recetores do ECS exercem um forte impacto na fertilidade, reprodução e função endócrina.
Sistema endocanabinóide nos sistemas reprodutivos
Sistema endocanabinóide no sistema reprodutor feminino
Em humanos, foram encontrados AEA e amida hidrolase de ácidos gordos (FAAH) nos ovários, ovidutos, endométrio e miométrio. De fato, o sistema endocanabinóide foi descoberto na foliculogênese, maturação de oócitos e secreção endócrina ovariana, transporte de embrião oviductal, implantação, decisão e placentação uterina. Além disso, altos níveis de endocanabinóides e canabinóides exógenos inibem a libertação da hormona gonadotrofinas (GnRH), hormona luteinizante (LH), hormona folículo estimulante (FSH), estrogénio e progesterona) através de uma intrincada interferência entre a hipófise hipotalâmica (CB1) (CB1) – eixo variável (CB1 / CB2 / FAAH / NAPE-PLD). O ciclo ovariano é controlado por hormonas secretadas por essas três estruturas1.
Além disso, altos níveis de AEA são degradados pela COX-2, o que leva à criação de ácido araquidónico, necessário para produzir PGE2, o que ajuda na maturação do óvulo. Curiosamente, o CB2 estava presente em níveis mais altos nos folículos ovarianos quando comparado ao CB1, e é detetado no óvulo apenas num estágio tardio do desenvolvimento2.
ECS e fertilização
Depois dos espermatozoides serem libertados na vagina, eles nadam do colo do útero para o oviduto e a ativação do CB1 e CB2 está envolvida. A ativação do CB1 produz células imóveis, enquanto o CB2 diminui a motilidade espermática. Essas condições são necessárias para garantir a presença de espermatozoides competentes suficientes no momento da ovulação.
Além disso, estudos pré-clínicos demonstraram que, ao longo do trato uterino, tanto nos fluidos uterinos quanto no plasma seminal, níveis elevados de AEA podem impedir a capacitação precoce (maturação de espermatozoides) e reação acrossoma posterior “fora de lugar” (cabeça nos espermatozoides que contêm enzimas digestivas) nos espermatozoides recém-ejaculados via CB1. Quando as células espermáticas atingem o óvulo, elas são expostas a uma concentração progressivamente reduzida de AEA e a capacidade espermática está finalmente completa, mas a concentração de AEA ainda é suficiente para a ativação do TRPV1, que continua impedindo a reação espontânea do acrossoma. Consequentemente, a reação acrossoma começará apenas a partir da interação espermatozoide-óvulo. De fato, a exposição prolongada de espermatozoides humanos ao antagonista do TRPV1 (capsazepina) inibiu a fusão espermatozoide-óvulo.
Sistema endocanabinóide e gravidez ectópica
Após a fertilização bem sucedida, ocorre uma série de divisões celulares, formando um blastocisto que posteriormente forma o embrião. Nas mulheres com gravidez ectópica, foram encontrados níveis mais altos de AEA no tecido oviductal. Esses resultados foram associados ao baixo desenvolvimento de blastocistos, retenção oviductal de embriões e falha no implante. Enquanto nas trompas de falópio, CB1 e FAAH foram pouco expressos, mas não CB2. Foi levantada a hipótese de que o CB1 regula a sinalização adrenérgica que afeta a contração muscular.
ECS e implantação
Depois que o esperma e o óvulo se encontram na porção central da trompa de Falópio e formam o blastocisto, um gradiente crescente de AEA ajuda a jornada para alcançar a implantação no útero, impedindo a implantação extra-uterina, de modo que o baixo conteúdo de AEA deve ser mantido na implantação local. De fato, o implante de blastocisto aumenta a FAAH, o que reduz os níveis de AEA.
ECS e estágio da gravidez
Nos primeiros três meses de gravidez, é necessária uma alta expressão de CB1 e uma razão NAPE.PLD / FAAH reduzida e baixos níveis de AEA para uma gravidez bem-sucedida, enquanto durante o estágio final da gravidez, baixa a expressão de CB1 e altos níveis de AEA são vitais para uma gravidez, e o início do trabalho de parto no devido tempo.
ECS no sistema reprodutor masculino
As células de Sertoli, as células de suporte localizadas nos túbulos seminíferos, fornecem um ambiente protetor exclusivo para o desenvolvimento de espermatozoides durante a espermatogênese. O seu principal papel é fornecer hormonas, fatores de crescimento e outras glicoproteínas necessárias para a nutrição dos espermatozoides, além de formar a barreira sangue-testículo. O sistema endocanabinóide entra em jogo, pois foi detetado em diferentes estágios de desenvolvimento.
Além disso, o CB2 demonstrou desempenhar um papel crucial nas fases mitótica e meiótica da espermatogênese, mas não durante o processo tardio da espermiogénese, responsável pela transformação dos espermatídeos em espermatozóides.
Além disso, antes da ejaculação, o esperma pode adquirir motilidade precoce se houver uma interrupção do CB1, de acordo com estudos pré-clínicos. Nos dados de spermatozoids humanos, níveis elevados de AEA ativam CB1 ou TPRV1 e promovem a capacidade de fertilização dos espermatozoides durante a capacitação, por outro
Por outro lado, a AEA compromete a motilidade de uma maneira de ativação do CB1 que envolve glicólise, respiração celular e inibição da atividade mitocondrial2
Noutro artigo recente, a caracterização e localização dos componentes da ECS no testículo humano adulto foram estudadas. Os resultados mostraram a presença de 2-AG, proteínas sintetizadoras de endocanabinóides; a lipase de diacilglicerol (DAGL) e a fosfolipase D específica de N-acil-fosfatidiletanolamina (NAPE-PLD) foram confirmadas em células germinativas e células somáticas. Respetivamente, os recetores canabinóides CB1 e CB2 foram identificados em baixos níveis nas células germinativas pós-meióticas e nas células Leydig e peritubulares, enzimas canabinóides; lipase de monoacilglicerol (MGLL) nas células de Sertoli e a amida hidrolase de ácidos gordos (FAAH) em espermatócitos tardios e células germinativas pós-meióticas. Os resultados são relevantes em relação aos estudos que mostram a relação entre a qualidade do sémen e os níveis hormonais reprodutivos e o uso de cannabis em homens jovens3.
Efeitos dos canabinóides na reprodução e fertilidade
Vários estudos foram realizados para descobrir como o canabidiol (CBD) ou o tetra-hidrocanabinol (THC) podem afetar os sistemas reprodutivos. No entanto, a maioria desses estudos foi experimentada em ratos e pode não corresponder totalmente aos seres humanos. Por exemplo, um estudo discutiu a exposição crónica ao CBD em camundongos que promoveu comprometimento funcional no comportamento sexual e fertilidade4.
Ao longo dos anos, o uso de cannabis, principalmente o seu componente THC, tem sido associado a anomalias espermáticas, diminuição da motilidade espermática e alterações estruturais nos testículos. No entanto, a fertilidade dos espermatozoides e a geração de embriões ainda não são claras, e até mostraram que o uso crónico de THC não mostrou alterações na motilidade ou na concentração espermática, nem gerou nenhuma alteração de metilação no cérebro e embriões gerados por fertilização in vitro (IVF). Além disso, a produção embrionária por fertilização in vitro não foi diferente usando espermatozoides dos camundongos THC e controle.
Os efeitos do tratamento crónico com THC na produção embrionária por fertilização in vitro mostraram que a exposição não afetou a capacidade dos espermatozoides fertilizarem oócitos in vitro e a capacidade de produzir embriões até à fase de pré-implantação.
Este estudo vai contra a crença de que o consumo de THC tem um impacto negativo nos processos reprodutivos masculino e feminino. Curiosamente, não existem estudos reais sobre o potencial de fertilidade de qualquer mamífero que use continuamente cannabis. Independentemente do fato de a via de consumo de THC usada neste estudo não ser usada em humanos, impossibilitando a tradução direta deste estudo para humanos, uma vez que o THC está dentro de um organismo, a farmacocinética e a ligação molecular do THC são semelhantes em todos os modelos experimentais.
No entanto, embora pareça que a cannabis, ou alguns dos seus compostos, são capazes de agir nas gônadas masculinas, analisando e levando em consideração todos os dados, os pesquisadores acreditam que alegar que a cannabis reduz a fertilidade masculina é alarmante e não inteiramente verdade. De fato, em todos os estudos realizados em seres humanos, os resultados dos testes de espermatozoides permaneceram dentro dos limites normais e provavelmente não afetariam a fertilidade real5.
Concluindo, independentemente de a cannabis afetar ou não os sistemas reprodutivos, estudos podem provar que o sistema endocanabinóide nos sistemas reprodutivos tem um papel importante ligado ao seu equilíbrio e funções.
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[1] Walker, O. L. S., et alt. (2019). The role of the endocannabinoid system in female reproductive tissues. Journal of Ovarian Research, 12(1). doi:10.1186/s13048-018-0478-9
[2] Battista, N. et alt. (2015). Endocannabinoids and Reproductive Events in Health and Disease. Endocannabinoids, 341–365. doi:10.1007/978-3-319-20825-1_12
[3] Nielsen, J.E., et alt. Characterisation and localisation of the endocannabinoid system components in the adult human testis. Sci Rep 9, 12866 (2019) doi:10.1038/s41598-019-49177-y
[4] Carvalho, R. K., et alt. (2018). Chronic cannabidiol exposure promotes functional impairment in sexual behavior and fertility of male mice. Reproductive Toxicology. doi:10.1016/j.reprotox.2018.06.013
[5] López-Cardona, A. et alt. (2018). Effect of chronic THC administration in the reproductive organs of male mice, spermatozoa and in vitro fertilization. Biochemical Pharmacology. doi:10.1016/j.bcp.2018.07.045