A visão, como muitas funções do corpo, é parcialmente regulada pelo sistema endocanabinóide. Vale a pena entender todo o mecanismo para tirar proveito da cannabis medicinal.
A visão é parcialmente regulada pelo sistema endocanabinóide
A luz penetra no olho através da estrutura anterior do olho. Atinge fotorreceptores localizados na superfície da retina. Os seus fotopigmentos absorvem a luz que inicia a conversão da luz em um sinal elétrico. A informação então segue as vias neuronais óticas e é finalmente transferida para o córtex visual no cérebro (núcleo geniculado lateral).
Concentre-se na retina
A retina desempenha um papel fundamental na visão, pois é o órgão que converte a luz numa informação elétrica decifrável pelo cérebro. É frequentemente considerado como uma extensão do sistema nervoso central (SNC), e o cérebro e a retina são conectados pelo nervo ótico. Para comunicar, o cérebro e a retina expressam vários neurotransmissores (dopamina, serotonina, glutamato, GABA …). Portanto, pode ser afetado por medicamentos que atuam na neurotransmissão do SNC, como a cannabis.
Como o sistema endocanabinóide funciona?
O systema endocanabinóide (ECS) é um sistema de sinalização composto por receptores como receptores do tipo 1 e tipo 2 (CB1 e CB2), ligantes ou ativadores como AEA e 2-AG – também chamados endocanabinóides e enzimas reguladoras, como o ácido gordo amida hidrolase (FAAH), que são proteínas responsáveis pela degradação dos endocanabinóides. O ECS pode ser interrompido pela administração de ligantes exógenos, como os fitocanabinóides delta-9-tetra-hidrocanabinol (THC) ou canabidiol (CBD).
O ECS está envolvido na regulação do SNC, uma vez que os receptores CB1 têm localização pré-sináptica e pós-sináptica, e sua ativação afeta a libertação de neurotransmissores. Como a retina faz parte do CNS, é interessante entender qual é o papel do ECS no seu funcionamento e como uma perturbação do ECS pode interferir.
O sistema endocanabinóide é expresso em todo o olho
Em humanos, o ECS foi detetado em muitos estágios do processamento visual de informações. Nos tecidos oculares, os recetores CB1 foram detetados no corpo ciliar, na malha trabecular, no ciliar não pigmentado e nos epitélios conjuntivais. AEA e 2-AG são expressos na córnea, corpo ciliar, íris e coroide. Em estágios mais integrados do processamento visual, os recetores CB1 foram detetados no núcleo geniculado lateral, que é a conexão central do nervo ótico ao lobo occipital e no colículo superior, um componente do mesencéfalo que orienta os movimentos da cabeça e dos olhos. Finalmente, os receptors CB1 podem ser encontrados no córtex visual primário e secundário.
O ECS está mais precisamente presente em toda a retina. Ambos os recetores canabinóides CB1 e CB2 são expressos na retina. O CB1 pode ser encontrado nos segmentos externos das células fotorreceptoras, na camada plexiforme interna e externa, nas duas camadas sinápticas da retina, na camada nuclear interna e na camada de células ganglionares. Enquanto o CB2 está presente nas células do epitélio pigmentar da retina. 2-AG (níveis mais altos) e AEA (níveis mais baixos) são expressos na retina, bem como na FAAH, a enzima que metaboliza o AEA. A FAAH é expressa em particular nas células do epitélio pigmentar da retina. A presença do ECS sugere que tem um papel regulador na neurobiologia da retina e na transmissão de informações visuais. Além de cannabis é uma substância neuromoduladora, que atua em vias inibitórias ou excitatórias. Por exemplo, a cannabis diz respeito a neurotransmissores como a dopamina (envolvida na adaptação à luz) glutamato e GABA (ambos implicados na transmissão da informação da retina)1. Também sugere que a ação no sistema endocanabinóide pode ajudar a tratar doenças oculares.
Canabinóides exógenos interrompem as funções da retina através do sistema endocanabinóide
Até ao momento, poucos estudos foram realizados sobre os efeitos dos canabinóides exógenos na retina. No entanto, num cenário de legalização e descriminalização do uso medicinal e recreativo da cannabis, é importante ressaltar os seus efeitos. Ao longo de vários estudos, uma revisão publicada em 2019 estabelece uma imagem do que foi descoberto até agora.
Seis dos 16 estudos realizados em seres humanos relataram que fumar cannabis cronicamente pode levar à disfunção neurorretiniana relacionada à função dos fotorreceptores (melhora na visão noturna, alterações unilaterais na acuidade visual). Outro estudo clínico mostrou alterações estruturais e funcionais (aqui a maioria desses indivíduos consumia simultaneamente outros medicamentos). O atraso no processamento da retina em usuários crónicos de cannabis foi destacado por um dos estudos, comparado com um grupo de controle.
Cinco estudos examinaram os efeitos vasculares dos canabinóides na retina, o que resultou numa alteração do fluxo sanguíneo e do calibre vascular. Entre os ensaios clínicos, dois estudos demonstraram efeitos vasculares oclusivos em homens que fumavam cannabis, enquanto outro encontrou um aumento no fluxo sanguíneo da retina após administração oral de THC sintético (7,5 mg), o que parece benéfico em distúrbios circulatórios oculares, como glaucoma. Um estudo em animais mostrou que o CBD teve um efeito vaso relaxante nas arteríolas pré-contratadas, enquanto outro descobriu que o CBD teve efeitos vasoconstritores no tônus vascular basal. Dados os diferentes resultados encontrados, não é necessário dizer que são necessários mais estudos. No entanto, esses estudos apoiam a hipótese razoável de que os canabinóides produzem efeitos vasculares, uma vez que os recetores de canabinóides estão presentes na retina.
Três estudos realizados em animais demonstraram que os canabinóides têm efeitos neuroprotetores na retina. Um deles mediu a neuroproteção em termos da densidade de células ganglionares da retina em ratos com glaucoma após a administração de canabinóides sintéticos. Um estudo semelhante mostrou que o THC preserva a densidade das células ganglionares da retina (avaliando o nervo ótico). O último relatou que o tratamento com CBD não apenas reduziu a apoptose neuronal na retina, mas também a resposta inflamatória causada pela uveíte induzida. Verificou-se que os canabinóides têm efeitos neuroprotetores em relação ao sistema nervoso central, mas a retina é considerada uma extensão do SNC. Além disso, a inflamação da retina não é diferente das que ocorrem no corpo e alguns canabinóides, incluindo o CBD, têm propriedades anti-inflamatórias. Consequentemente, essas conclusões parecem razoáveis.
A revisão destaca que os canabinóides exógenos podem ter efeitos antagónicos no sistema endocanabinóide, mas também efeitos neuroprotetores e anti-inflamatórios2.
Canabinóides podem ajudar a tratar doenças oculares: o caso do glaucoma
O glaucoma é uma doença degenerativa que danifica o nervo ótico e leva ao processo de perda da visão. O glaucoma é frequentemente causado por uma pressão intra-ocular (PIO) anormalmente alta que comprime as fibras do nervo e da retina.
Na década de 1970, foram lançados os primeiros estudos que mostraram que fumar cannabis ajudou a diminuir a PIO, mas o mecanismo não foi entendido. Ainda hoje, apenas hipóteses são apresentadas.
A distribuição do recetor CB1 nos tecidos oculares sugere que o THC regula o fluxo e a produção de humor aquoso trabecular e uveoscleral. Um estudo realizado em macacos relatou que a administração tópica de um canabinóide sintético reduziu em 18% a produção de humor aquoso. Outro mostrou que o THC reduziu a secreção dos processos ciliares e provocou uma dilatação dos vasos sanguíneos oculares, reduzindo a pressão3.
Um estudo realizado com ratos e lançado em 2018 mostra que o THC e o CBD afetam a PIO de maneira diferente.
Uma das principais hipóteses é que o THC reduz a PIO estimulando os receptores CB1. O THC foi administrado topicamente em camundongos knockout para CB1 e verificou-se que, apesar de não terem recetores CB1, o THC ainda tem um pequeno efeito. O efeito sugere que o THC também reduz a PIO através de outro recetor, que pode ser o GPR18. De fato, foi comprovado que os recetores de GRP18 diminuem a PIO e são ativados pelo THC. O THC foi administrado a camundongos knockout para CB1 que também receberam antagonistas do GRP18: não foram observados efeitos redutores da PIO. Consequentemente, o THC pode diminuir a PIO, ativando o CB1 e o GRP18. Este efeito foi mais percetível em ratos machos.
Os efeitos do CBD também foram testados: duas ações diferentes foram observadas. Em camundongos que expressaram recetores CB1, o CBD aumentou a PIO, os dados sugerem que o CBD é um modulador alostérico negativo no recetor CB1. No entanto, em camundongos que não expressaram CB1, o CBD diminuiu a PIO. De fato, o CBD pode bloquear o FAAH, responsável pela quebra da AEA. Isso aumentaria a quantidade de AEA. AEA é um precursor do ligante GPR18 NAGly. A quantidade de NAGly não aumentou, mas a quantidade de NOGly (que é próxima a NAGly) aumentou. Uma supersetimulação do GPR18 ajudaria a diminuir a PIO.
Finalmente, quando co-administrado em concentrações iguais, o CBD parece cancelar os efeitos decrescentes da PIO do THC, pois ambos os canabinóides competem pela quebra enzimática4.
A cannabis não é recomendada para tratar o glaucoma, mas definitivamente é uma vantagem interessante para possíveis tratamentos.
A expressão do sistema endocanabinóide em todo o olho tem consequências importantes: sua modulação, graças a canabinóides como os fitocanabinóides, pode ser uma alavanca para tratar ou aliviar os sintomas da doença ocular. É Importante entender completamente os mecanismos envolvidos, tanto mais que o consumo de cannabis em todo o mundo está a aumentar. Mais estudos na população humana precisam de ser realizados para determinar se os fitocanabinóides, como o THC, podem apontar novas estratégias para promover a saúde ocular.
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[1] Schwitzer T, et alt. The Endocannabinoid System in the Retina: From Physiology to Practical and Therapeutic Applications. Neural Plast. 2016;2016:2916732. doi:10.1155/2016/2916732
[2] Zantut, P. R. A., Veras, M. M., Yariwake, V. Y., Takahashi, W. Y., Saldiva, P. H., Young, L. H., … Fajersztajn, L. (2019). Effects of Cannabis and Its Components on the Retina: A Systematic Review. Cutaneous and Ocular Toxicology, 1–20. doi:10.1080/15569527.2019.1685534
[3] Tomida, I. (2004). Cannabinoids and glaucoma. British Journal of Ophthalmology, 88(5), 708–713. doi:10.1136/bjo.2003.032250
[4] Miller S, et alt. D9-tetrahydrocannabinol and cannabidiol differentially regulate intraocular pressure. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2018;59:5904–5911. https://doi.org/ 10.1167/iovs.18-24838