Sono state condotte molte ricerche mirate a scoprire il ruolo del sistema endocannabinoide nell’apparato riproduttivo. È stato scoperto che il sistema endocannabinoide (SEC) è proprio cruciale per la salute e la fertilità dell’apparato riproduttivo sia negli uomini che nelle donne. Ad oggi, il SEC è considerato come un sistema madre coinvolto nel controllo di svariati processi fisiologici, tra cui la fertilità.

Cos’è il sistema endocannabinoide?

Il sistema endocannabinoide è composto da recettori cannabinoidi che sono essenziali per il regolare mantenimento delle funzioni corporee. I due principali e ampiamente studiati endocannabinoidi sono il N-arachidonoiltenolamina (anandamide; AEA) ed il 2-arachidonilglicerolo (2-AG). Sia la AEA che il 2-AG si legano per attivare due recettori accoppiati alla proteina G (GPCR): i recettori cannabinoidi di tipo 1 e 2, rispettivamente conosciuti come CB1 e CB2. Il CB1 risiede principalmente nel sistema nervoso centrale (SNC), mentre il CB2 nelle cellule del sistema immunitario. In generale, i recettori del SEC esercitano un forte impatto sulla fertilità, sulla riproduzione e sulle funzioni endocrine.

Il sistema endocannabinoide nell’apparato riproduttivo femminile

Negli umani, sono stati individuati negli ovari, negli ovidotti, nell’endometrio e nel miometrio l’AEA e l’idrolasi delle amidi degli acidi grassi (FAAH). Infatti, il sistema endocannabinoide è stato individuato durante i processi di follicologenesi, di maturazione degli oociti e delle secrezioni endocrine delle ovaie, durante il trasporto dell’embrione negli ovidotti, l’impiantazione e durante la decidualizzazione e la placentazione dell’utero. In aggiunta, elevati livelli di endocannabinoidi e cannabinoidi esogeni inibiscono la produzione dell’ormone di rilascio della ganadotropina (GnRH), dell’ormone luteinizing (LH), dell’ormone stimolante dei follicoli (FSH), dell’estrogeno e del progesterone, attraverso un’intricata diafonia tra le assi dell’ipotalamo (CB1)-pituitaria e (CB1)-ovaio (CB1/CB2/FAAH/NAPE-PLD). Il ciclo ovarico è controllato da ormoni secreti da queste tre strutture. [1]

In aggiunta, elevati livelli di AEA vengono degradati dal COX-2, portando alla creazione dell’acido arachidonico, necessario per la produzione del PGE2, che facilita la maturazione dell’ovulo. Curiosamente, nei follicoli ovarici si osservarono maggiori livelli di CB2 rispetto al CB1, che viene identificato nell’ovulo solamente in uno stadio avanzato di sviluppo 2.

Il SEC e la fecondazione

Non appena gli spermatozoi vengono rilasciati all’interno della vagina, nuotano dalla cervice all’ovidotto, coinvolgendo l’attivazione dei recettori CB1 e CB2. L’attivazione del CB1 produce cellule immobili, mentre il CB2 rallenta la motilità dello sperma. Tali condizioni sono necessarie per assicurare la presenza di abbastanza sperma idoneo nel momento dell’ovulazione.

In aggiunta, studi preclinici dimostrarono che lungo il tratto uterino, sia nei fluidi uterini che nel plasma seminale, elevati livelli di AEA tramite il CB1 potrebbero prevenire la precoce capacitazione (maturazione degli spermatozoi) e la reazione acrosomiale “fuori posto” posteriore (testa negli spermatozoi che contiene enzimi digestivi) nello sperma appena eiaculato. Appena gli spermatozoi raggiungono l’ovulo, vengono esposti ad una progressiva riduzione della concentrazione del AEA e la capacitazione dello sperma è finalmente completa, sebbene la concentrazione del AEA sia ancora sufficiente per l’attivazione del TRPV1, che continua a prevenire la reazione spontanea dell’acrosoma. Di conseguenza, la reazione dell’acrosoma inizierà solamente dall’interazione sperma-ovulo. Infatti, una prolungata esposizione degli spermatozoi umani all’agonista TRPV1 (capsazepina) inibiva la fusione sperma-ovulo.

Il sistema endocannabinoide e la gravidanza ectopica

Dopo l’efficace fecondazione, si verifica una serie di divisione cellulare che forma le blastocisti, con la conseguente creazione dell’embrione. Nelle donne con gravidanza ectopica, vennero riscontrati alti livelli di AEA nei tessuti degli ovidotti. Questi risultati furono associati ad un basso sviluppo delle blastocisti, la ritenzione degli embrioni negli ovidotti ed il fallimento dell’impiantazione. Al contempo, nelle tube di falloppio, vennero espressi minimi livelli di CB1 e FAAH, mentre invece non lo è il CB2. È stato ipotizzato che il CB1 regoli la segnalazione adrenergica, intaccando la contrazione muscolare.

Il SEC e l’impianto embrionale

Non appena lo sperma e l’ovulo si incontrano nella zona centrale delle tube di falloppio e formano le blastocisti, una crescente diminuzione del AEA agevola il viaggio per raggiungere l’impianto nell’utero, prevenendo impiantazioni extrauterine; per questo motivo, si devono mantenere bassi livelli di AEA nel sito d’impianto. Infatti, l’impianto delle blastocisti aumenta la FAAH che riduce i livelli di AEA.

Il SEC e le fasi della gravidanza

Durante i primi tre mesi di gravidanza, un’elevata espressione del CB1 ed un inferiore rapporto di NAPE.PLD/FAAH e bassi livelli di AEA sono necessari per una proficua gravidanza, mentre durante lo stadio finale, una bassa espressione del CB1 ed alti livelli di AEA sono vitali per l’inizio opportuno della fase di parto.

Il SEC nell’apparato riproduttivo maschile

Le cellule del Sertoli, le cellule di sostegno che si trovano nei tubuli seminiferi, forniscono un ambiente protettivo unico per lo sviluppo dello sperma durante la spermatogenesi. Il loro ruolo principale è di fornire ormoni, fattori di crescita ed altre glicoproteine necessarie il sostentamento dello sperma, e al contempo a formare la barriera ematotesticolare. È qui che il sistema endocannabinoide entra in gioco, in quanto è stato individuato in vari stadi dello sviluppo.

In aggiunta, il CB2 ha mostrato di giocare un ruolo cruciale nelle fasi mitotiche e meiotiche della spermatogenesi, ma non durante il suo processo finale, che è responsabile della trasformazione degli spermatidi in spermatozoi.

In aggiunta, prima dell’eiaculazione, lo sperma può acquisire una precoce motilità, se si verifica un disturbo del CB1, secondo quanto mostrato in studi preclinici. Nei risultati ottenuti dagli spermatozoi umani, alti livelli di AEA attivano CB1 o TPRV1 e promuovono l’abilità di fertilizzazione dello sperma durante la capacitazione; d’altra parte, la AEA compromette la motilità, tramite l’attivazione del CB1 che coinvolge la glicolisi, la respirazione cellulare e l’inibizione dell’attività mitocondriale. [2]

In un altro studio recente, furono analizzate la caratterizzazione e la localizzazione delle componenti del SEC nei testicoli umani degli adulti. I risultati mostrarono la presenza del 2-AG, di proteine di sintesi degli endocannabinoidi; fu confermata la presenza di diacilglicerolo lipasi (DAGL) e della N-acil-fosfatidiletanolammina specifica fosfolipasi D (NAPE-PLD) nelle cellule germinali e somatiche. Furono identificati in bassi livelli entrambi i recettori cannabinoidi, rispettivamente CB1 e CB2, nelle cellule germinali post-meiotiche e nelle cellule di Leydig e peritubulari; la monoacilglicerolo lipasi (MGLL) nelle cellule di Sertoli e l’idrolasi degli amidi degli acidi grassi (FAAH) nelle spermatocisti tardive e nelle cellule germinali post-meiotiche. I risultati sono rilevanti in riferimento agli studi che mostrano la relazione tra la qualità del seme, i livelli dell’ormone riproduttivo e l’uso di cannabis tra i giovani uomini. [3]

Gli effetti dei cannabinoidi su riproduzione e fertilità

Sono stati condotti vari studi per scoprire come il Cannabidiolo (CBD) o il Tetraidrocannabinolo (THC) possono influire sull’apparato riproduttivo. Tuttavia, la maggior parte di questi studi prevedevano esperimenti sui ratti e potrebbero non corrispondere totalmente agli umani. Per esempio, uno studio analizzò l’esposizione cronica al CBD in topi, che promuoveva la compromissione funzionale del comportamento sessuale e della fertilità. [4]

Durante gli anni, l’uso della marijuana, ed in particolar modo del suo componente THC, è stata associata con anomalie dello sperma, con la diminuzione della motilità dello sperma e con cambiamenti strutturali nei testicoli. Tuttavia, la fertilità dello sperma e la generazione degli embrioni rimangono ancora poco chiare e si evidenziò anche che l’uso cronico di THC non mostrava cambiamenti nella motilità dello sperma o nella concentrazione e né generava cambiamenti della metilazione nel cervello e negli embrioni generati tramite fecondazione in vitro (IVF). In aggiunta, la produzione embrionale tramite IVF non era diversa rispetto all’uso di spermatozoi, sia nei topi con THC che in quelli di controllo.

Gli effetti del trattamento cronico con THC nella produzione dell’embrione tramite fecondazione in vitro mostrava che l’esposizione non comprometteva l’abilità dello sperma di fecondare gli ovuli in vitro e la capacità di produrre embrioni fino alle fasi di preimpianto.

Questo studio va contro la credenza che il consumo di THC abbia un impatto negativo nei processi riproduttivi maschili e femminili. Curiosamente, non esistono studi reali in merito al potenziale di fertilità di qualunque mammifero che abbia continuativamente utilizzato cannabis. Indipendentemente dal fatto che la via del consumo di THC utilizzato in questo studio non viene usata negli umani, rendendo impossibile replicare tale studio direttamente sugli umani, non appena il THC è all’interno dell’organismo, la farmacocinetica e il legame molecolare del THC è simile in tutti i modelli sperimentali.

Tuttavia, sebbene dalle analisi e prendendo in considerazione tutti i dati sembrerebbe che la cannabis, o qualcuna delle sue componenti, sia in grado di agire sulle gonadi maschili, i ricercatori credono che affermare che la cannabis riduce la fertilità maschile è allarmante e non completamente veritiero. Infatti, in tutti gli studi condotti sugli animali, i risultati delle analisi dello sperma rimanevano all’interno dei valori normali e probabilmente non avrebbero compromesso la reale fertilità. [5]

Per concludere, indipendentemente dal fatto che la cannabis influenzi in maniera più o meno significativa i sistemi riproduttivi, gli studi possono provare che il sistema endocannabinoide possiede un ruolo importante nell’equilibrio e nelle funzioni di questi sistemi.

[1] Walker, O. L. S., et alt. (2019). The role of the endocannabinoid system in female reproductive tissues. Journal of Ovarian Research, 12(1). doi:10.1186/s13048-018-0478-9

[2] Battista, N. et alt. (2015). Endocannabinoids and Reproductive Events in Health and Disease. Endocannabinoids, 341–365. doi:10.1007/978-3-319-20825-1_12

[3] Nielsen, J.E., et alt. Characterisation and localisation of the endocannabinoid system components in the adult human testis. Sci Rep 9, 12866 (2019) doi:10.1038/s41598-019-49177-y

[4] Carvalho, R. K., et alt. (2018). Chronic cannabidiol exposure promotes functional impairment in sexual behavior and fertility of male mice. Reproductive Toxicology. doi:10.1016/j.reprotox.2018.06.013

[5] López-Cardona, A. et alt. (2018). Effect of chronic THC administration in the reproductive organs of male mice, spermatozoa and in vitro fertilization. Biochemical Pharmacology. doi:10.1016/j.bcp.2018.07.045