La visión, como muchas funciones del cuerpo, está parcialmente regulada por el sistema endocannabinoide. Vale la pena entender todo el mecanismo de funcionamiento del sistema endocannabinoide para poder entender cómo los cannabinoides pueden impactar en la visión.

La visión está parcialmente regulada por el sistema endocannabinoide

La luz penetra en el ojo a través de la estructura ocular anterior y alcanza los fotorreceptores situados en la superficie de la retina. Sus fotopigmentos absorben la luz que inicia la conversión de la luz en una señal eléctrica. La información entonces toma las vías neuronales ópticas y finalmente se transfiere a la corteza visual en el cerebro (núcleo de geniculado lateral).

Enfoque en la retina

La retina juega un papel clave en la visión ya que es el órgano que convierte la luz en una información eléctrica descifrable por el cerebro. A menudo se considera como una extensión del sistema nervioso central (SNC), y el cerebro y la retina están conectados por el nervio óptico. Para comunicarse entre sí, el cerebro y la retina usan varios neurotransmisores (dopamina, serotonina, glutamato, GABA…). Por lo tanto, puede verse afectado por drogas que actúan sobre la neurotransmisión del SNC.

¿Cómo funciona el sistema endocannabinoide?

El sistema endocannabinoide (ECS, por sus siglas en inglés) es un sistema de señalización compuesto de receptores como los receptores tipo 1 y tipo 2 (CB1 y CB2), ligandos o activadores como AEA y 2-AG– también llamados endocannabinoides, y las enzimas reguladoras como la hidrolasa de amida ácida (FAAH) que son proteínas responsables de la descomposición de los endocannabinoides. El ECS puede ser interrumpido por la administración de ligandos exógenos como fitocannabinoides delta-9-tetrahidrocannabinol (THC) o cannabidiol (CBD) cannabinoides.

El ECS está involucrado en la regulación del SNC ya que los receptores CB1 tienen localización presináptica y postsináptica, y su activación afecta a la liberación de neurotransmisores. Dado que la retina forma parte del SNC, es interesante comprender cuál es el papel del ECS en su funcionamiento, y cómo una interrupción del ECS puede afectarle.

El sistema endocannabinoide se expresa en todo el ojo

En los humanos, el ECS se ha detectado en muchas etapas del procesamiento de información visual. En los tejidos oculares, se han detectado receptores CB1 en el cuerpo ciliar, la malla trabecular, el ciliar no pigmentado y los epitelios conjuntivales. AEA y 2-AG se expresan en la córnea, cuerpo ciliar, iris y coroides.

En etapas más integradas de procesamiento visual, se han detectado receptores CB1 en el núcleo de geniculado lateral, que son conexiones centrales para el nervio óptico al lóbulo occipital, y en el colículo superior, un componente del cerebro medio que movimientos de la cabeza y los ojos. Finalmente, los receptores CB1 se pueden encontrar en la corteza visual primaria y secundaria.

El ECS está más presente con mayor precisión en toda la retina. Ambos receptores cannabinoides CB1 y CB2 se expresan en la retina. El CB1 se puede encontrar en segmentos externos de células fotorreceptores, capa plexiforme interna y externa, las dos capas sinápticas de la retina, la capa nuclear interna y la capa de células ganglionares. Mientras, el CB2 está presente en las células de epitelio pigmentario de la retina. 2-AG (niveles más altos) y AEA (niveles inferiores) se expresan en la retina, así como FAAH la enzima que metaboliza AEA. FAAH se expresa en particular en las células de epitelio pigmentario de la retina. La presencia del ECS sugiere que tiene un papel regulador en la neurobiología de la retina y en la transmisión de información visual. Además, el cannabis es una sustancia neuromoduladora que actúa sobre vías inhibitorias o excitatorias. Por ejemplo, neurotransmisores relacionados con el cannabis como la dopamina (implicado en la adaptación a la luz) glutamato y GABA (ambos implicados en la transmisión de la información de la retina). [1] También sugiere que actuar sobre el sistema endocannabinoide podría ayudar a tratar enfermedades oculares.

Los cannabinoides exógenos interfieren en las funciones de la retina a través del sistema endocannabinoide

Pocos estudios se han realizado sobre los efectos de los cannabinoides exógenos en la retina. Sin embargo, en un contexto de legalización y despenalización del uso médico y recreativo del cannabis, señalar sus efectos es importante. Al realizar varios estudios, una revisión publicada en 2019 establece una imagen de lo que se ha descubierto hasta ahora.

Seis de los 16 estudios realizados en seres humanos informaron que fumar cannabis crónicamente puede conducir a la disfunción neuroretiniana relacionada con la función del fotorreceptor (mejora en la visión nocturna, cambios unilaterales en la agudeza visual). Otro estudio clínico mostró cambios estructurales y funcionales (aquí la mayoría de estos sujetos estaban consumiendo simultáneamente otros medicamentos). El procesamiento retardado de la retina en los consumidores crónicos de cannabis ha sido destacado por uno de los estudios, en comparación con un grupo de control.

Cinco estudios examinaron los efectos vasculares de los cannabinoides en la retina, lo que resultó en una alteración del flujo sanguíneo y el calibre vascular. Entre los ensayos clínicos, dos estudios demostraron efectos vasculares oclusivos en varones que fumaban cannabis, mientras que otro encontró un aumento en el flujo sanguíneo de la retina después de la administración oral de THC sintético (7,5mg), que parece beneficioso en la circulación ocular trastornos como el glaucoma. Un estudio en animales mostró que el CBD tenía un efecto vasorelajante en arterioles precontratados, mientras que otro encontró que CBD tenía efectos vasoconstrictores en el tono vascular basal. Dados los diferentes resultados que se han encontrado, no hace falta decir que se necesitan más estudios. Sin embargo, esos estudios apoyan la hipótesis razonable de que los cannabinoides producen efectos vasculares ya que los receptores cannabinoides están presentes en la retina.

Tres estudios realizados en animales demostraron que los cannabinoides tienen efectos neuroprotectores en la retina. Uno de ellos midió la neuroprotección en términos de la densidad de las células ganglioneras de la retina en ratas con glaucoma después de la administración de cannabinoides sintéticos. Un estudio similar mostró que el THC preserva la densidad de las células ganglionares de la retina (evaluación del nervio óptico).

El último estudio informó que el tratamiento con CBD no solo había reducido la apoptosis neuronal en la retina, sino también la respuesta inflamatoria causada por la uveítis inducida. Se ha encontrado que los cannabinoides tienen efectos neuroprotectores en relación con el sistema nervioso central, sin embargo, la retina se dice que es una extensión del SNC. Además, la inflamación de la retina no es diferente de las que se producen en el cuerpo, y algunos cannabinoides, incluyendo el CBD, tienen propiedades antiinflamatorias. Por consiguiente, estas constataciones parecen razonables.

La revisión destaca que los cannabinoides exógenos pueden tener efectos antagónicos del sistema endocannabinoide, pero también efectos neuroprotectores y antiinflamatorios.[2]

Los cannabinoides podrían ayudar a tratar enfermedades oculares: el caso del glaucoma

El glaucoma es una enfermedad degenerativa que daña el nervio óptico y conduce al proceso de pérdida de la visión. El glaucoma a menudo es causado por una presión intraocular anormalmente alta (PIO) que comprime las fibras del nervio y la retina.

En la década de 1970, se dieron a conocer los primeros estudios que mostraron que fumar cannabis ayudó a reducir la PIO, pero el mecanismo no se entendió. Incluso hoy en día, solo se presentan hipótesis.

La distribución del receptor CB1 en los tejidos oculares sugiere que el THC regula la salida y producción del humor acuoso trabecular y uveoscleral. Un estudio realizado en monos informó que la administración tópica de un cannabinoide sintético redujo en un 18% la producción de humor acuoso. Otro mostró que el THC redujo la secreción de procesos ciliares y provocó una dilatación de los vasos sanguíneos oculares, reduciendo la presión.[3]

Un estudio realizado con ratones y publicado en 2018 muestra que el THC y el CBD impactan la PIO de manera diferente.

Una de las principales hipótesis es que el THC reduce la PIO estimulando los receptores CB1. El THC se administró tópicamente a los ratones noqueadores CB1 y se ha encontrado que, a pesar de que no tienen receptores CB1, el THC todavía tiene un pequeño efecto. El efecto sugiere que el THC también reduce la PIO a través de otro receptor, que podría ser receptores GPR18.  De hecho, se había demostrado que los receptores GRP18 reducen la PIO y se activan mediante el THC.  El THC se administró a ratones noqueadores CB1 que también habían sido administrados antagonistas de GRP18 y no se notaron efectos de reducción de la PIO. En consecuencia, el THC puede reducir el IOP activando CB1 y GRP18. Este efecto fue más notable en ratones macho.

También se probaron los efectos del CBD: se notaron dos acciones diferentes. En ratones que expresaron los receptores CB1, el CBD aumentó el IOP, los datos sugieren que el CBD es un modulador alostérico negativo en el receptor CB1. Sin embargo, en ratones que no expresaron CB1, el CBD disminuyó la PIO. De hecho, el CDB puede bloquear FAAH, que es responsable de la avería de la AEA.

Esto aumentaría la cantidad de AEA, un precursor de GPR18 ligando NAGly. La cantidad de NAGly no había aumentado, pero la cantidad de NOGly (que está cerca de NAGly) lo hizo. Una sobreestimulación de GPR18 ayudaría a reducir la PIO.

Finalmente, cuando se coadministra a concentraciones iguales, el CBD parece cancelar los efectos del THC que disminuyen la PIO, ya que ambos cannabinoides compiten por la descomposición enzimática.[4]

El cannabis no se recomienda para tratar el glaucoma, pero definitivamente es un ejemplo interesante para tratamientos potenciales.

La expresión del sistema endocannabinoide en todo el ojo tiene consecuencias importantes: su habilidad de poder modular, gracias a cannabinoides como los fitocannabinoides, podría ser una palanca para tratar o aliviar los síntomas de la enfermedad ocular. Es importante comprender plenamente los mecanismos involucrados, tanto más cuanto que el consumo de cannabis en todo el mundo está aumentando. Es necesario realizar más estudios en la población humana para determinar si los fitocannabinoides como el THC pueden apuntar a nuevas estrategias para promover la salud ocular.

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[1] Schwitzer T, et alt. The Endocannabinoid System in the Retina: From Physiology to Practical and Therapeutic ApplicationsNeural Plast. 2016;2016:2916732. doi:10.1155/2016/2916732

[2] Zantut, P. R. A., Veras, M. M., Yariwake, V. Y., Takahashi, W. Y., Saldiva, P. H., Young, L. H., … Fajersztajn, L. (2019). Effects of Cannabis and Its Components on the Retina: A Systematic Review. Cutaneous and Ocular Toxicology, 1–20. doi:10.1080/15569527.2019.1685534

[3] Tomida, I. (2004). Cannabinoids and glaucoma. British Journal of Ophthalmology, 88(5), 708–713. doi:10.1136/bjo.2003.032250

[4] Miller S, et alt. D9-tetrahydrocannabinol and cannabidiol differentially regulate intraocular pressure. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2018;59:5904–5911. https://doi.org/ 10.1167/iovs.18-24838