Plusieurs recherches ont été menées pour déterminer le rôle du système endocannabinoïde dans les systèmes de reproduction.  Il a été constaté que le système endocannabinoïde (SCE) est en fait crucial pour un système reproductif sain et fertile chez les hommes et les femmes.  À ce jour, le SCE est considéré comme un système majeur profondément impliqué dans le contrôle de plusieurs processus physiologiques, dont la fertilité.

Qu’est-ce que le système endocannabinoïde?

Le système endocannabinoïde est constitué de récepteurs cannabinoïdes qui sont essentiels au maintien de fonctions corporelles régulières.  Les deux endocannabinoïdes les plus étudiés sont la N-arachidonoyléthanolamine (anandamide ; AEA) et le 2-arachidonoylglycérol (2-AG).  L’AEA et le 2-AG se lient ensemble pour activer deux récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) : les récepteurs cannabinoïdes 1 et 2, CB1 et CB2 respectivement. Le CB1 réside principalement dans le système nerveux central (SNC) et le CB2 dans les cellules du système immunitaire. Dans l’ensemble, les récepteurs du SCE exercent un fort impact sur la fertilité, la reproduction et la fonction endocrinienne.

Système endocannabinoïde dans l’appareil reproducteur féminin

Chez l’homme, l’AEA et l’hydrolase des amides d’acides gras (FAAH) ont été trouvés dans les ovaires, les oviductes, l’endomètre et le myomètre. En fait, le système endocannabinoïde a été découvert dans la folliculogénèse, la maturation des ovocytes et la sécrétion endocrinienne ovarienne, le transport des embryons oviductaux, l’implantation, la décidualisation utérine et la placentation. De plus, des taux élevés d’endocannabinoïdes et de cannabinoïdes exogènes inhibent la libération de l’hormone de libération de la gonadotrophine (GnRH), de l’hormone lutéinisante (LH), de l’hormone folliculo-stimulante (FSH), des œstrogènes et de la progestérone par le biais d’une diaphonie complexe entre l’axe hypothalamique (CB1)-pituitaire (CB1)-ovarien (CB1/CB2/FAAH/NAPE-PLD). Le cycle ovarien est contrôlé par les hormones sécrétées par ces trois structures.[1]

De plus, des niveaux élevés d’AEA sont dégradés par le COX-2, ce qui conduit à la création d’acide arachidonique, nécessaire à la production de PGE2, qui aide à la maturation de l’ovule. Il est intéressant de noter que le CB2 était présent à des niveaux plus élevés dans les follicules ovariens par rapport au CB1, et qu’il n’est détecté dans l’ovule qu’à un stade tardif du développement. 2

SCE et fertilisation

Une fois que les spermatozoïdes sont libérés dans le vagin, ils nagent du col de l’utérus vers l’oviducte et l’activation des CB1 et CB2 est impliquée. L’activation du CB1 produit des cellules immobiles, tandis que le CB2 ralentit la motilité des spermatozoïdes. Ces conditions sont nécessaires pour assurer la présence d’un nombre suffisant de spermatozoïdes compétents au moment de l’ovulation.

De plus, des études précliniques ont démontré que le long du tractus utérin, tant dans les liquides utérins que dans le plasma séminal, des taux élevés d’AEA peuvent prévenir la capacitation précoce (maturation des spermatozoïdes) et la réaction acrosomique postérieure  » déplacée  » (tête dans les spermatozoïdes qui contient des enzymes digestives) dans le sperme fraîchement éjaculé par l’intermédiaire du CB1.

Une fois que les spermatozoïdes atteignent l’ovule, ils sont exposés à une concentration progressivement réduite d’AEA et la capacitation des spermatozoïdes est enfin terminée, mais les concentrations d’AEA sont encore suffisantes pour l’activation du TRPV1 qui continue d’empêcher la réaction acrosomique spontanée. Par conséquent, la réaction acrosomique ne commencera qu’à partir de l’interaction sperme-ovule. En effet, l’exposition prolongée des spermatozoïdes humains à l’antagoniste du TRPV1 (capsazépine) a inhibé la fusion sperme-ovule.

Système endocannabinoïde et grossesse ectopique

Après une fécondation réussie, une série de divisions cellulaires se produit, formant un blastocyste qui constitue ensuite l’embryon. Chez les femmes ayant eu une grossesse extra-utérine, on a trouvé des taux plus élevés d’AEA dans le tissu oviductal. Ces résultats ont été associés à un faible développement des blastocystes, à une rétention oviductale des embryons et à un échec de l’implantation. Dans les trompes de Fallope, le CB1 et le FAAH étaient faiblement exprimés, mais pas le CB2. On a émis l’hypothèse que le CB1 régule la signalisation adrénergique affectant la contraction musculaire.

SCE et implantation

Après que le sperme et l’ovule se rencontrent dans la partie centrale de la trompe de Fallope et forment le blastocyste, un gradient croissant d’AEA aide le trajet à atteindre l’implantation dans l’utérus, empêchant l’implantation extra-utérine, de sorte qu’une faible teneur en AEA doit être maintenue au site d’implantation. En fait, l’implantation du blastocyste augmente le FAAH, ce qui réduit les niveaux d’AEA.

SCE et stade de la grossesse

Au cours des trois premiers mois de la grossesse, une expression élevée de CB1 et une diminution du ratio NAPE.PLD/FAAH ainsi que de faibles taux d’AEA sont nécessaires pour une grossesse réussie, tandis qu’à la fin de la grossesse, une faible expression de CB1 et des taux élevés d’AEA sont essentiels pour un déclenchement opportun du travail.

Le SCE dans l’appareil reproducteur masculin

Les cellules de Sertoli, les cellules de soutien localisées dans les tubules séminifères, fournissent un environnement protecteur unique pour le développement des spermatozoïdes pendant la spermatogenèse. Leur rôle principal est de fournir des hormones, des facteurs de croissance et d’autres glycoprotéines nécessaires à l’alimentation des spermatozoïdes, ainsi que de former la barrière hémato-testiculaire. Le système endocannabinoïde entre en jeu car il a été détecté à différents stades de développement.

De plus, le CB2 a montré qu’il jouait un rôle crucial dans les phases mitotique et méiotique de la spermatogenèse, mais pas pendant le processus tardif de la spermiogenèse, qui est responsable de la transformation des spermatides en spermatozoïdes.

De plus, avant l’éjaculation, les spermatozoïdes peuvent acquérir une motilité précoce s’il y a une perturbation du CB1, selon les études précliniques. Dans les données sur le sperme humain, des niveaux élevés d’AEA activent le CB1 ou le TPRV1 et favorisent la capacité de fécondation des spermatozoïdes pendant la capacitation. D’autre part, l’AEA compromet la motilité d’une manière d’activation du CB1 qui implique la glycolyse, la respiration cellulaire et l’inhibition de l’activité mitochondriale[2]

Dans un autre article récent, la caractérisation et la localisation des composantes de la SCE dans le testicule humain adulte ont été étudiées. Les résultats ont montré la présence de 2-AG, protéines de synthèse des endocannabinoïdes ; la diacylglycérol lipase (DAGL) et la N-acyl-phosphatidyléthanolamine phospholipase D spécifique (NAPE-PLD) ont été confirmées dans les cellules germinales et les cellules somatiques. Les récepteurs cannabinoïdes CB1 et CB2 ont été identifiés à de faibles concentrations dans les cellules germinales post-méiotiques, les cellules de Leydig et les cellules péritubulaires, les enzymes cannabinoïdes, la monoacylglycérol lipase (MGLL) dans les cellules de Sertoli et la Fatty acid amide hydrolase (FAAH) dans les spermatocytes tardifs et les cellules germinales post-méiotiques. Les résultats sont pertinents par rapport aux études qui montrent la relation entre la qualité du sperme, et les niveaux d’hormones de reproduction, et l’utilisation du cannabis chez les jeunes hommes. [3]

Effets des cannabinoïdes sur la reproduction et la fertilité

Plusieurs études ont été menées pour découvrir comment le Cannabidiol (CBD) ou le Tétrahydrocannabinol (THC) peuvent affecter les systèmes de reproduction.  Cependant, la majorité de ces études ont été expérimentées sur des rats et peuvent ne pas correspondre entièrement aux humains.  Par exemple, une étude a porté sur l’exposition chronique au CBD chez la souris, ce qui a favorisé une altération fonctionnelle du comportement sexuel et de la fertilité. [4]

Au fil des ans, la consommation de la marijuana, principalement de son composant THC, a été associée à des anomalies du sperme, à une diminution de la motilité des spermatozoïdes et à des changements structurels dans le testicule.  Cependant, la fertilité du sperme ainsi que la génération d’embryons demeurent incertaines, et ont même montré que l’utilisation chronique de THC n’entraîne aucun changement dans la motilité ou la concentration des spermatozoïdes ni ne génère aucun changement de méthylation dans le cerveau et les embryons générés par la fécondation in vitro (FIV). De plus, la production d’embryons par FIV n’était pas différente en utilisant des spermatozoïdes de la souris THC et de la souris témoin.

Les effets du traitement chronique au THC dans la production d’embryons par fécondation in vitro ont montré que l’exposition n’affectait pas la capacité des spermatozoïdes à féconder des ovocytes in vitro et la capacité de produire des embryons jusqu’aux stades préimplantatoires.

Cette étude va à l’encontre de la croyance que la consommation de THC a un impact négatif sur les processus de reproduction masculine et féminine. Il est intéressant de noter qu’il n’existe aucune étude réelle sur le potentiel de fertilité d’un mammifère ayant consommé du cannabis de façon continue.  Indépendamment du fait que la voie de consommation du THC utilisée dans cette étude n’est pas utilisée chez l’homme, ce qui ne permet pas d’effectuer une traduction directe de cette étude chez l’homme, une fois que le THC est à l’intérieur d’un organisme, la pharmacocinétique et la liaison moléculaire du THC sont similaires dans tous les modèles expérimentaux.

Cependant, bien qu’il semble que le cannabis, ou certains de ses composés, soient capables d’agir dans les gonades masculines, en analysant et en tenant compte de toutes les données, les chercheurs pensent que prétendre que le cannabis réduit la fertilité masculine est alarmant et pas tout à fait vrai. En fait, dans toutes les études menées chez l’homme, les résultats des tests de sperme sont restés dans les normes et n’auraient probablement pas affecté la fertilité elle-même. [5]

En conclusion, que le cannabis affecte ou non de façon majeure le système reproducteur, les études peuvent prouver que le système endocannabinoïde joue un rôle important dans l’équilibre et les fonctions du système.

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[1] Walker, O. L. S., et alt. (2019). The role of the endocannabinoid system in female reproductive tissues. Journal of Ovarian Research, 12(1). doi:10.1186/s13048-018-0478-9

[2] Battista, N. et alt. (2015). Endocannabinoids and Reproductive Events in Health and Disease. Endocannabinoids, 341–365. doi:10.1007/978-3-319-20825-1_12

[3] Nielsen, J.E., et alt. Characterisation and localisation of the endocannabinoid system components in the adult human testis. Sci Rep 9, 12866 (2019) doi:10.1038/s41598-019-49177-y

[4] Carvalho, R. K., et alt. (2018). Chronic cannabidiol exposure promotes functional impairment in sexual behavior and fertility of male mice. Reproductive Toxicology. doi:10.1016/j.reprotox.2018.06.013

[5] López-Cardona, A. et alt. (2018). Effect of chronic THC administration in the reproductive organs of male mice, spermatozoa and in vitro fertilization. Biochemical Pharmacology. doi:10.1016/j.bcp.2018.07.045